Ezulen®
oxaliplatina
50 mg e 100 mg
Pó Liófilo Injetável
USO EXCLUSIVAMENTE INTRAVENOSO
USO ADULTO
FORMA FARMACÊUTICA E
APRESENTAÇÕES
Pó liófilo injetável.
Embalagem com 1 frasco-ampola de 50 mg
ou de 100 mg.
COMPOSIÇÃO
Cada frasco-ampola de pó liófilo injetável de
50 mg contém:
oxaliplatina..............................................50mg
Excipiente:manitol
Cada frasco-ampola de pó liófilo injetável de
100 mg contém:
oxaliplatina............................................100mg
Excipiente:manitol
INFORMAÇÕES AO PACIENTE
Cuidados de conservação: este medicamento deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da
luz e da umidade. Após o preparo da
solução, esta deve ser conservada sob refrigeração (entre 2 e 8°C) e utilizada dentro de
48 horas.
Prazo de validade: desde que sejam
observados os cuidados de conservação,
EZULEN® (oxaliplatina) apresenta prazo de
validade de 24 meses.Não utilize o medicamento após o vencimento do prazo de validade.
INFORMAÇÕESTÉCNICAS
CARACTERÍSTICAS
O EZULEN® (oxaliplatina) pertence a uma
nova classe de sais da platina, na qual o
átomo central de platina é envolvido por um
oxalato e um 1,2-diaminociclohexano
(“dach”) em posição trans. A oxaliplatina é
um estéreo-isômero. Assim como outros
derivados da platina, a oxaliplatina atua
sobre o DNA, formando ligações alquil que
levam à formação de pontes inter e intrafilamentos, inibindo a síntese e posterior formação de novas moléculas nucléicas de
DNA. A cinética de ligação da oxaliplatina
com o DNA é rápida, ocorrendo no máximo
em 15 minutos, enquanto que com a cisplatina essa ligação é bifásica, com uma
fase tardia após 4 a 8 horas. No homem,
observou-se presença dos complexos de
inclusão nos leucócitos 1 hora após a
administração. A replicação e posterior separação do DNA são inibidas, da mesma
forma que, secundariamente, é inibida a
síntese do RNAe das proteínas celulares.O
EZULEN® (oxaliplatina) é eficaz sobre certas linhas de tumores resistentes à cisplatina.
FARMACOCINÉTICA
O pico plasmático de platina total é de 5,1±
0,8 mcg/mL e a área sob a curva de 0 a 48
horas é de 189±45 mcg/mL/h, após administração por 2 horas de perfusão venosa de
130 mg/m2 de oxaliplatina. Ao final da perfusão, 50% da platina estão fixados nos
eritrócitos e 50% se encontram no plasma,
sendo que 25% na forma livre e 75% ligados às proteínas plasmáticas. A ligação às
proteínas aumenta progressivamente, estabilizando-se em 95% no quinto dia após a
administração.A eliminação é bifásica, com
meia-vida terminal de cerca de 40 horas.
Um máximo de 50% da dose administrada é
eliminado na urina em 48 horas, e 55% ao
fim de 6 dias. A excreção fecal é pequena
(5% da dose ao final de 11 dias). Não há
necessidade de adaptação posológica nos
pacientes com insuficiência renal moderada, pois apenas a depuração da platina
ultra-filtrável se mostrou diminuída nesses
pacientes, não ocorrendo, portanto, aumento da toxicidade.Aeliminação da platina dos
eritrócitos é bastante lenta;no 22º dia o nível
de platina intra-eritrocitária corresponde a
50% da concentração plasmática máxima,
sendo que a maior parte da platina plasmática já foi eliminada nesse período. Ao
longo do curso de ciclos sucessivos de
tratamento, observou-se que não há
aumento significativo dos níveis plasmáticos de platina total e ultrafiltrável, enquanto
que há um acúmulo nítido e precoce da
platina eritrocitária.
Em animais de laboratório, o EZULEN®
(oxaliplatina) demonstra o perfil de toxicidade geral característica dos complexos de
platina. Entretanto, nenhum órgão-alvo em
particularfoi identificado, a não ser a cardiotoxicidade no cão, própria desta espécie
animal. Digno de nota é que EZULEN®
(oxaliplatina) não apresenta a nefrotoxicidade da cisplatina nem a mielotoxicidade da
carboplatina.
INDICAÇÕES
EZULEN
® (oxaliplatina) é indicado no
carcinoma metastático colorretal associado
às fluoropirimidinas. Pode ser administrado
em pacientes que não toleram fluoropirimidinas.
CONTRA-INDICAÇÕES
EZULEN
® (oxaliplatina) é contra-indicado
a pacientes que apresentem antecedentes
alérgicos à oxaliplatina ou a outros
medicamentos contendo platina ou manitol. Não deve ser empregado em
pacientes com supressão medular, sangramento severo ou insuficiência renal
grave. Como qualquer citostático, o
EZULEN® (oxaliplatina) pode ser tóxico
para o feto e para o lactente; portanto,
não deve ser utilizado durante a gravidez
e lactação.
PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS
EZULEN® (oxaliplatina) deve ser administrado sob a supervisão de médico capacitado, com experiência no uso de quimioterapia antineoplásica.A tolerabilidade neurológica deve ser objeto de especial atenção,
sobretudo quando o EZULEN® (oxaliplatina) é associado a outros medicamentos
com potencial toxicidade neurológica. A toxicidade gastrintestinal do EZULEN® (oxaliplatina) justifica o uso profilático e/ou terapêutico de antieméticos.
Proceder à avaliação do hemograma antes
de iniciar o tratamento e antes de cada novo
ciclo. A depressão da medula aumenta em
pacientes que tenham recebido terapia
anterior, especialmente terapias incluindo
derivados de platina.
Em caso de reação hematológica (neutró-
filos < 1,5X109/L ou plaquetas < 75X109/L),
o início do ciclo seguinte de tratamento deve
ser adiado até recuperação.
EZULEN
® (oxaliplatina) não demonstrou
ser nefrotóxico, entretanto, não foi estudado
em pacientes com insuficiência renal grave.
É, portanto, contra-indicado em pacientes
com insuficiência renal grave. As informações quanto à segurança em pacientes
com insuficiência renal moderada são limitadas, e o uso da oxaliplatina nestes
pacientes deve ser considerado após uma
avaliação de risco e benefício, porém, o
tratamento pode ser iniciado na dose usualmente recomendada. Nesta situação, a
função renal deve ser monitorizada e a dose
ajustada em função da toxicidade.
Gravidez: categoria D de risco na gravidez
(segundo FDA).
Este medicamento não deve ser utilizado
por mulheres grávidas sem orientação
médica. Informe imediatamente seu
médico em caso de suspeita de gravidez.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Devido à incompatibilidade com cloreto
de sódio e com soluções básicas (em
particular a 5-fluoruracila e o trometanol),
o EZULEN® (oxaliplatina) não deve ser
misturado com essas substâncias ou
administrado pela mesma via venosa.
Deve-se evitar o uso de materiais de administração intravenosa contendo alumínio.
Não foi observada in vitro nenhuma alteração importante na fixação protéica da
oxaliplatina com as seguintes substâncias:
eritromicina, salicilatos, granisetrona, paclitaxel e valproato de sódio.
Foi constatado sinergismo in vivo com a 5-
fluoruracila, tanto no homem como em animais de laboratório.
REAÇÕES ADVERSAS
Apesar de ter menor mielotoxicidade que
a carboplatina, EZULEN® (oxaliplatina)
pode provocar depressão da medula,
sobretudo quando associado à 5-fluoruracila. Pode também causar sintomas
digestivos às vezes graves, acentuados
pela 5-fluoruracila.
Sistema hematopoiético: EZULEN
®
(oxaliplatina) é pouco hematotóxico.
Quando em monoterapia,pode causar os
seguintes efeitos indesejáveis: anemia,
leucopenia,granulocitopenia e trombocitopenia (neutrófilos < 500/mm3, plaquetas < 25000/mm3,hemoglobina < 6,5 g%).
A associação com a 5-fluoruracila
aumenta a toxicidade quanto à neutropenia e à trombocitopenia. Foram observados raros casos de anemia hemolítica
imuno alérgica.
Sistema digestório: administrado em
monoterapia, EZULEN
® (oxaliplatina)
pode causar mucosite, dor abdominal,
anorexia,náuseas, vômitos e diarréia, às
vezes grave, podendo levar à desidratação, hipocalemia, acidose metabó-
lica e comprometimento renal e hepático
principalmente quando associado a 5-

fluoruacila. Os pacientes devem ser orientados a informarimediatamente ao seu
médico a ocorrência destas reações.
Aconselha-se o uso profilático e/ou terapêutico de um antiemético potente.
Sistema nervoso: observa-se com freqüência, neuropatias periféricas sensitivas, caracterizadas por parestesias das
extremidades.Podem ser acompanhadas
de câimbras, de disestesias da região
perioral e laringe,podendo mesmo simular quadro clínico de espasmos de
laringe sem substrato anatômico, reversível espontaneamente sem seqüelas.
Tais manifestações são freqüentemente
provocadas ou agravadas por temperaturas baixas. As parestesias geralmente
regridem entre os ciclos de tratamento,
mas podem tornar-se permanentes e
provocar distúrbios funcionais após
dose acumulada, geralmente superior a
800 mg/m2 (6 ciclos). A neurotoxicidade
regride ou desaparece em mais de 3/4
dos pacientes nos meses que se seguem
à interrupção do tratamento. A ocorrência de parestesias espontaneamente
reversíveis não requer o ajuste da dose
nos eventuaisnovos ciclosde tratamento.
Entretanto, aconselha-se ajustar a posologia do EZULEN
® (oxaliplatina) em
função da duração e da gravidade dos
sintomas neurológicos observados. O
aumento do tempo de infusão nos ciclos
subseqüentes ajuda a reduzir a incidência destes sintomas.Em caso de parestesias persistentes entre dois ciclos, de
parestesias dolorosas e/ou início de
comprometimento funcional,recomendase reduzir em 25% a dose de EZULEN
®
(oxaliplatina)(ou seja,100 mg/m2);caso a
sintomatologia se mantenha ou se
agrave a despeito da redução da dose,
aconselha-se interromper o tratamento.
A critériomédico,otratamentopoderá ser
reiniciado na dose padrão ou com dose
reduzida após regressão total ou parcial
dos sintomas. Outros efeitos foram
observados, em caráter excepcional: disartria, neurite óptica, surdez, febre,
erupção cutânea e mal-estar geral.
Nos casos de sintomas como tosse não
produtiva, dispnéia, estertores ou presença radiológica de infiltrado pulmonar
ao EZULEN (oxaliplatina), a terapia deve
ser descontinuada até a possibilidade de
doença pulmonar ser descartada.
Não se constatou ocorrência de alopecia,
nem toxicidades auditiva, renal, hepática
ou cardíaca por ocasião dos estudos
clínicos.
Interferência em exames laboratoriais:
não se conhece, até o presente momento.
POSOLOGIA
A dose recomendada é de 130 mg/m2, seja
em monoterapia ou em associação a outro
quimioterápico.Essa dose deve ser repetida
em intervalos de três semanas, caso não
ocorram sinais e sintomas de toxicidade
importante.
EZULEN
® (oxaliplatina) é geralmente
administrado em infusão venosa de curta
duração (2 a 6 horas), diluída em 250 a 500
mL de glicose a 5%.A dose pode ser modificada em função da tolerabilidade, particularmente neurológica.
EZULEN
® (oxaliplatina) deve ser administrado antes das fluoropirimidinas.
Atenção:
EZULEN
® (oxaliplatina) para injeção
deve ser administrado sob a supervisão
de um médico qualificado e experiente
no uso de agentes quimioterápicos.
Manuseio apropriado (da terapia e complicações) é possível somente quando
facilidades de um tratamento adequado
estão rapidamente disponíveis. Ao se
manipular e reconstituirEZULEN® (oxaliplatina), deve-se adotar precauções
indispensáveis para todo agente citotó-
xico. Os procedimentos de manipulação
e de destruição apropriados devem ser
respeitados, tanto para EZULEN® (oxaliplatina), como para todos os objetos que
entrem em contato com este medicamento. Estes procedimentos devem
seguir as recomendações vigentes para
o tratamento dos resíduos citotóxicos.
Cuidados de administração:
Recomenda-se não administrar em injeção
intravenosa direta.
Nunca utilizar solução salina como diluente.
Não misturar com outros medicamentos.
Não misturar com solução salina como 5-
fluoruracila na mesma ampola ou no
mesmo frasco de infusão.
O alumínio reage com o EZULEN® (oxaliplatina) formando precipitados e levando à
perda da potência; portanto, agulhas ou
instrumentos de uso intravenoso contendo
partes em alumínio que possam entrar em
contato com o fármaco não devem ser usados para preparação ou administração do
medicamento.
Como em toda preparação de solução
citotóxica, certas precauções especiais
devem ser seguidas para segurança no
manuseio e descarte:
• A preparação do fármaco deverá ser feita
em área restrita; o ideal é manipulá-lo em
um fluxo laminar vertical identificado
(Biologycal Safety Cabinet - Class II). A
superfície de trabalho deverá estar coberta
com plástico descartável revestida por
papel absorvente.
• Devem ser utilizadas roupas protetoras
adequadas, tais como: luvas descartáveis,
óculos de segurança, vestimentas e máscaras descartáveis. Em caso de contato
com os olhos, lavar com grande quantidade
de água ou solução fisiológica.
• Todos os instrumentos e seringas a serem
usados devem possuir acessórios LuerLock. Uma possível formação de aerossóis
pode ser reduzida pelo uso de agulhas de
largo calibre e/ou agulhas hipodérmicas
com abertura de escape.
No caso de extravasamento, a infusão deve
ser interrompida e instituído tratamento sintomático no local. Inutilizar soluções com
sinais de precipitação.
Reconstituição da oxaliplatina:
A reconstituição da solução de EZULEN®
(oxaliplatina) e sua manipulação devem
obedecer aos cuidados especiais indispensáveis para todos os medicamentos citotóxicos. Mulheres grávidas devem evitar o
contato com agentes citotóxicos.
Os solventes a serem utilizados são a água
para preparações injetáveis ou a solução de
glicose a 5%.A concentração do soluto não
deve ser menor que 0,2 mg/mL.
EZULEN® (oxaliplatina) 50 mg:adicionar ao
medicamento liofilizado 10 a 20 mL de solvente, para obter concentração de oxaliplatina de 2,5 a 5,0 mg/mL.
EZULEN® (oxaliplatina) 100 mg: adicionar
ao medicamento liofilizado 20 a 40 mL de
solvente, para obter concentração de oxaliplatina de 2,5 a 5,0 mg/mL.
As soluções assim reconstituídas podem
ser conservadas no frasco original por 24 a
48 horas, sob refrigeração (entre 2 a 8°C).
Para infusão venosa, essas soluções
devem ser subseqüentemente diluídas em
250 mL a 500 mL de glicose a 5%. Essas
novas soluções podem ser conservadas por
24 horas em temperatura ambiente (entre
15 e 30°C). A inutilização das sobras do
medicamento e de todo o material que entre
em contato com o mesmo deve obedecer às
recomendações vigentes para o tratamento
de resíduos citotóxicos.
SUPERDOSAGEM
Não se conhece um antídoto específico
para o EZULEN® (oxaliplatina). Deve ser
esperada uma exacerbação das reações
adversas, em caso de superdose. O tratamento é sintomático, e deve ser realizado o
monitoramento dos parâmetros hematológicos. Nos casos de nefrotoxicidade, deve-se
administrar de 3 a 4 litros de fluidos diários
pela via intravenosa (normalmente salinos).
Em intoxicações mais severas, o volume
deve ser aumentado para 5 a 6 litros diários.
Têm sido usados manitol e furosemida para
melhorar a diurese. Reações alérgicas
suaves a moderadas devem sertratadas com
anti-histamínicos associados ou não a betaagonistas, corticosteróides ou epinefrina.
PACIENTES IDOSOS
Existem poucos estudos sobre a utilização
do medicamento em idosos, entretanto,
estes parecem ser mais susceptíveis ao
medicamento.
USO RESTRITO A HOSPITAIS
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
MS - 1.1213.0215
Farmacêutico Responsável:
Alberto Jorge Garcia Guimarães
CRF-SP nº 12.449
Nº lote, data de fabricação e validade: vide
cartucho.
Produzido por:
Delta Farma S.A. – Buenos Aires, Argentina
Importado e embalado por:
BIOSINTÉTICA FARMACÊUTICA LTDA.
Av. das Nações Unidas, 22.428
São Paulo - SP
CNPJ nº 53.162.095/0001-06
Indústria Brasileira