Natrecor^®

Informações ao Paciente

nesiritida peptídeo natriurético do tipo B humano recombinante (BNPh)
   
Pó liófilo para infusão intravenosa
  
Forma Farmacêutica e apresentação
Pó liófilo injetável em frasco-ampola de uso único. Embalagem contendo 1, 2 e 3 frascos.
  
Uso intravenoso
Uso adulto

Informações Gerais

Marca Comercial: Natrecor^®
Princípio Ativo: nesiritida

Composição

Cada frasco-ampola contém 1,5 mg de nesiritida (1,58 mg de citrato de BNPh). Excipientes: ácido cítrico monoidratado, citrato de sódio diidratado e manitol.

Como este medicamento funciona?

O BNPh suprime o sistema renina-angiotensina-aldosterona e tem efeitos natriuréticos e diuréticos. Em estudos realizados em seres humanos, a nesiritida produziu reduções dose-dependentes da pressão capilar pulmonar em cunha (PCP) e da pressão arterial sistêmica em pacientes com insuficiência cardíaca.

Por que este medicamento foi indicado?

Natrecor^® é indicado para o tratamento de pacientes com insuficiência cardíaca agudamente descompensada que apresentem dispnéia em repouso ou aos mínimos esforços. Nesta população, o uso de Natrecor^®  reduziu a pressão capilar pulmonar em cunha e melhorou a dispnéia. Natrecor^®  deve ser utilizado como terapia adicional nas situações em que a terapia convencional como, por exemplo: diuréticos e nitratos, não for suficiente, e onde o suporte vasodilatador for necessário.

Quando não devo usar este medicamento?

Contra-indicações
Natrecor^®  é contra-indicado em pacientes que apresentam hipersensibilidade a qualquer um de seus componentes. Natrecor^®  não deve ser usado como tratamento primário em pacientes com choque cardiogênico ou em pacientes com pressão arterial sistólica < 90 mmHg ao início do tratamento.
  
Advertências
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. 
  
Natrecor^®  deve ter seu emprego restrito a pacientes com insuficiência cardíaca descompensada, com dispnéiade repouso (classe IV NYHA) e congestão pulmonar ou sistêmica, admitidos em unidades de terapia intensiva ou semi-intensiva, que disponham de monitorização não invasiva ou invasiva da pressão arterial.
Natrecor^®  não deve ser utilizado para substituir diuréticos.
Natrecor^®  não deve ser utilizado:
     a. Com o objetivo de melhorar a função renal.
     b. Com o objetivo de aumentar a diurese.
Natrecor^®  não deve ser utilizado em infusão intermitente agendada eletivamente.
A administração parenteral de fármacos protéicos ou derivados da E.coli deve ser acompanhada de precauções apropriadas para o caso de uma reação alérgica ou inesperada.
A administração de Natrecor^®  deve ser evitada em pacientes com suspeita, ou que apresentem baixa pressão de enchimento cardíaco.
Natrecor^®  não é recomendado em pacientes para os quais agentes vasodilatadores não sejam apropriados, tais como, pacientes com estenose valvar significativa, cardiomiopatia restritiva ou obstrutiva, pericarditeconstritiva, tamponamento pericárdico ou outras condições em que o débito cardíaco seja dependente do retorno venoso, ou para pacientes com suspeita de ter baixas pressões de enchimento cardíaco.
  
Cardiovascular
Natrecor^®  pode causar hipotensão. Em amplo estudo duplo-cego, controlado, pacientes que receberam a dose recomendada com ou sem ajuste da mesma, a incidência de hipotensão sintomática nas primeiras 24 horas foi similar para Natrecor^®  (4%) e para nitroglicerina EV (5%). Quando a hipotensão ocorreu, a duração dahipotensão sintomática foi maior com Natrecor^®  (média de 2,2 horas) do que com a nitroglicerina (média de 0,7 horas).
   
Em outro estudo clínico controlado, quando Natrecor^®  foi iniciado em doses maiores que a recomendada (0,015 e 0,03 mcg/Kg/min precedido de pequeno bolus), existiram mais episódios de hipotensão de intensidade e duração maiores.
A taxa de hipotensão sintomática pode ser aumentada nos pacientes com pressão arterial < 100 mmHg na condição de base e Natrecor^®  deve ser usado com cautela nestes pacientes. 
O potencial para hipotensão pode ser aumentado com a combinação de Natrecor^®  a outros medicamentos que possam causar hipotensão (como, por exemplo, inibidores da ECA) ou pelo início da administração em doses maiores que a dose recomendada (vide Posologia).
   
Natrecor^®  deve ser administrado apenas  em ambientes nos quais a pressão sangüínea pode ser cuidadosamente monitorada, e a dose de Natrecor^®  deve ser reduzida ou descontinuada  em pacientes que desenvolvam hipotensão.
   
Renal
Natrecor^®  pode afetar a função renal em indivíduos suscetíveis. Em pacientes com insuficiência cardíaca grave cuja função renal possa depender da atividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona, o tratamento com Natrecor^®  pode estar associado ao aumento da creatinina sérica. Quando Natrecor^®  foi iniciado em doses maiores que as recomendadas, houve uma maior taxa de elevação da creatinina sérica sobre valores basais, embora a taxa de insuficiência renal aguda e a necessidade de diálise não tenham aumentado. No trigésimo dia do período de acompanhamento, em um grande estudo duplo-cego controlado, 2% (5/216 pacientes) no grupo de nitroglicerina EV e 3% (9/273 pacientes) no grupo de Natrecor^®  necessitaram de diálise pela primeira vez.
    
Gravidez (Categoria C) e Lactação 
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
   
Gravidez: Não foi relatado até o momento se Natrecor^®  causa danos fetais quando administrado a mulheres grávidas. Um estudo de desenvolvimento de toxicidade reprodutiva foi conduzido em coelhas prenhas utilizando doses de 1440 mcg/Kg/dia administrada por infusão constante durante 13 dias. Considerando esse nível de exposição (baseado na AUC, aproximadamente 500 vezes o valor em relação a dose recomendada para exposição humana). Não foram observados eventos adversos seja nos recém-nascidos ou durante o desenvolvimento fetal. Natrecor^®  deve ser usado durante a gravidez somente se os benefícios potenciais justificarem os possíveis riscos ao feto.
  
Amamentação: Não se sabe até o momento se o medicamento é excretado no leite materno. Portanto, deve-se ter cautela quando Natrecor^®  for administrado a mulheres que estejam amamentando.
   
Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Não aplicável.

Como devo usar este medicamento?

Natrecor^®  é um pó liofilizado branco a quase branco, para administração intravenosa após a reconstituição.Natrecor^®  deve ser administrado exclusivamente pela via intravenosa. Existem poucas experiências da administração de Natrecor^®  por mais de 48 horas. A pressão sangüínea deve ser monitorada durante a administração de Natrecor^® .

Onde e como devo guardar este medicamento?

Conserve sob refrigeração (2°C a 8°C). Proteger da luz. Não congelar.
   
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco

Não há recomendações especiais de ajustes de doses para o uso de Natrecor^®  em pacientes idosos (> 65 anos) ou portadores de insuficiência renal ou hepática. A segurança e a eficácia da nesiritida não foram estabelecidas em crianças (< 18 anos).
   
Precauções 
Natrecor^®  deve ser administrado exclusivamente pela via intravenosa, após a reconstituição. A solução reconstituída deve ser utilizada dentro de 24 horas.
   
Ingestão concomitante com outras substâncias: 
Não foram conduzidos estudos específicos para avaliar o potencial de interações medicamentosas de Natrecor^®. Não foram detectadas interações medicamentosas nos estudos, exceto por um aumento da hipotensãosintomática nos pacientes que receberam inibidores da ECA via oral.
Durante os estudos clínicos, Natrecor^®  foi administrado concomitantemente com outros medicamentos, incluindo: diuréticos, digoxina, inibidores VO da ECA, anticoagulantes, nitratos VO, HMG-CoA inibidores da redutase, agentes antiarrítmicos da classe III, betabloqueadores, dobutamina, bloqueadores do canal de cálcio, antagonistas de receptor de angiotensina II e dopamina. Embora interações farmacocinéticas não tenham sido especificamente avaliadas, não parece haver evidência sugerindo qualquer interação farmacocinética clinicamente significante.
   
A segurança e a eficácia de Natrecor^®  não foram estabelecidas em crianças (< 18 anos).
Informe ao médico o aparecimento de reações indesejáveis.
Informe ao médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Posologia

A dose recomendada de Natrecor^®  é 2 mcg/Kg em bolus intravenoso, seguido por infusão contínua de 0,01 mcg/kg/min. Natrecor^®  não deve ser iniciado em dose acima da dose recomendada.  (Veja instruções no item Modo de Usar) Se ocorrer hipotensão durante a administração, a dose de Natrecor^®  deve ser reduzida ou a administração deve ser interrompida e outras medidas para manter a pressão arterial devem ser adotadas (alterações na posição corporal, fluidos EV). Em estudos clínicos, Natrecor^®  foi descontinuado quando ocorreuhipotensão sintomática e pôde ser reiniciado em uma dose reduzida em 30% (sem administração em bolus) uma vez que o paciente estivesse estabilizado. Devido à hipotensão causada por Natrecor^®  poder se prolongar (média de 2,2 horas, em um grande estudo duplo-cego controlado) um período de observação pode ser necessário antes de se  reiniciar seu uso.
    
Ajuste de dose
A hipotensão é o evento adverso limitante da dose de Natrecor^® . Não inicie a administração de Natrecor^®  com doses superiores à dose em bolus recomendada de 2 mcg/Kg seguida de infusão de 0,01 mcg/Kg/min. Existe limitada experiência, em estudos clínicos, com o aumento da dose de Natrecor^® acima da dose recomendada (23 pacientes, todos com monitoramento hemodinâmico central). Nestes pacientes, a infusão de Natrecor^® foi aumentada em 0,005 mcg/Kg/min (precedido de bolus de 1mcg/Kg), não mais freqüente do que a cada 3 horas, até uma dose máxima de 0,03 mcg/Kg/min. Natrecor^® não deve ser titulado em intervalos mais freqüentes.
   
Pacientes pediátricos (<18 anos)
A segurança e a eficácia de Natrecor^® não foram estabelecidas em crianças.
   
Pacientes idosos (>65 anos)
Não é necessário ajustar a dose de Natrecor^® para esta população de pacientes.
   
Pacientes com insuficiência renal
Não é necessário ajustar a dose de Natrecor^® para esta população de pacientes.
    
Pacientes com insuficiência hepática
Não é necessário ajustar a dose de Natrecor^® para esta população de pacientes.
  
Modo de usar
SOMENTE PARA USO INTRAVENOSO
   
Preparação para injeção em bolus ou infusão EV
Natrecor^® para administração em bolus deve ser extraído da bolsa preparada de infusão.
1- Reconstitua um frasco de Natrecor^® adicionando 5 mL de diluente retirado de uma bolsa plástica preenchida com 250 mL de solução para administração EV sem conservantes, tais como: soro glicosado 5%; cloreto de sódio 0,9%; soro glicosado 5% e cloreto de sódio 0,45% ou soro glicosado 5% e cloreto de sódio 0,2%. 
2- Não agite o frasco. Gire o frasco cuidadosamente até que todas as superfícies, incluindo a tampa, entrem em contato com o diluente permitindo a completa reconstituição do conteúdo. Use apenas se a solução estiver límpida e incolor.
3- Retire todo conteúdo reconstituído do frasco de Natrecor^® e o adicione a uma bolsa com 250 mL de diluente. A bolsa de infusão deverá ser invertida várias vezes para assegurar uma completa mistura da solução. Isto fornecerá uma solução com concentração aproximada de 6 mcg/mL de nesiritida.
4- Inspecione visualmente a solução para verificar a existência de partículas ou descoloração. USAR A SOLUÇÃO RECONSTITUÍDA DENTRO DE 24 HORAS.
5- Prepare o equipo que será utilizado para a infusão com 5 mL da solução preparada, antes de conectar ao acesso vascular do paciente e antes de administrar o bolus ou de iniciar a infusão.
     
Administração da injeção em bolus e da infusão EV
Os dois passos seguintes descrevem a administração da dose recomendada de Natrecor^® :
Administração Intravenosa do bolus
Retire o volume do bolus (Tabela 1) da solução de infusão de Natrecor^® e administre-o durante aproximadamente 60 segundos através de um acesso intravenoso.
  
Volume do Bolus (mL) = Peso do Paciente (Kg)/3

Administração da Infusão Contínua
Imediatamente após a administração do bolus, inicie a infusão de Natrecor^® na velocidade de 0,1 mL/Kg/h, o que irá fornecer uma dose de infusão de 0,01 mcg/kg/min. Para calcular a velocidade da taxa de infusão paraofertar uma dose de 0,01 mcg/Kg/min, use a fórmula abaixo (Tabela 2).
Taxa de velocidade de infusão ajustada pelo peso:
   
Velocidade de Infusão (mL/hora) = Peso do Paciente (Kg) x 0,1

   
Interações
O conservante metabissulfito de sódio é incompatível com Natrecor^® . Assim, medicamentos injetáveis que contenham o metabissulfito de sódio não devem ser administrados na mesma via de infusão de Natrecor^® .
   
A nesiritida é fisicamente e/ou quimicamente incompatível com formulações injetáveis de heparina, insulina, etacrinato de sódio, bumetanida, enalaprilato, hidralazina e furosemida. Estes fármacos não devem ser administrados concomitantemente em infusão com Natrecor^® em um mesmo cateter intravenoso.   
Natrecor^® liga-se à heparina e, portanto, pode ligar-se à superfície heparinizada de um cateter, diminuindo a quantidade de nesiritida ofertada ao paciente durante algum tempo. Portanto, Natrecor^® não deve ser administrado através de um cateter heparinizado, ou cateter de múltiplas vias contendo heparina em qualquer uma delas. A administração concomitante de heparina em infusão em um cateter separado é aceitável. A administração concomitante de heparina e Natrecor^® na mesma veia não é aceitável.   
O cateter deve ser lavado entre a administração de Natrecor^® e o uso de drogas incompatíveis.  
Medicamentos parenterais devem ser inspecionados antes da administração para a verificação de existência de partículas ou descoloração, sempre que o frasco permita.
       
Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. 
Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento.

Reaçõe adversas

Atenção: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe seu médico.    
Experiência de estudos clínicos
As reações adversas que ocorreram com freqüência de pelo menos 3% durante as primeiras 24 horas de infusão de Natrecor^® estão na Tabela 3.
   
Tabela 3: Reações adversas relatadas com freqüência = 3% durante as primeiras 24 horas após o início da infusão em estudos clínicos controlados de Natrecor^® 
     

    
* inclui ajuste de dose em 23 pacientes como descrito no item posologia
** inclui dobutamina, milrinona, nitroglicerina, placebo, dopamina, nitroprussiato ou amrinona
***estudos em que Natrecor^® foi administrado em infusão contínua por 24 horas
   
As reações adversas que não estão descritas na tabela acima, e que ocorreram em pelo menos 1% dos pacientes que receberam qualquer das doses de Natrecor^® mencionadas acima foram: aumento da creatinina,sudorese, prurido e rash. 
   
Exames laboratoriais
A elevação da creatinina sérica > 0,5 mg/dL (44,2 µmol/L) acima da linha de base em qualquer período foi de 28% nos pacientes tratados com Natrecor^® vs 21% no grupo de pacientes tratados com nitroglicerina EV (sem diferença estatística).
   
Efeito na mortalidade
Natrecor^® não foi avaliado em estudo concebido ou com poder estatístico para avaliar a mortalidade com desfecho primário ou secundário grave.    
Um grande estudo duplo-cego controlado incluiu 273 pacientes recebendo Natrecor^® e 216 pacientes recebendo nitroglicerina EV. A taxa de mortalidade em trinta dias por qualquer causa não foi significativamente diferente entre Natrecor^® e o controle, e foi de 8,1% no braço de Natrecor^® e de 5,1% no braço da nitroglicerina (risco relativo de 1,56 [95% IC: 0,75-3,24]). A taxa de mortalidade em seis meses em pacientes recebendo Natrecor^®ou nitroglicerina foi de 25,1% e 20,8% respectivamente (risco relativo de 1,22 [95% IC: 0,83-1,79]).
Em uma análise agrupada de estudos clínicos adequados e bem controlados, não foi observada nenhuma diferença estatística significante em trinta dias (7 estudos), quando a mortalidade de qualquer causa comNatrecor^® foi comparada com o tratamento controle (risco relativo de 30 dias 1,34 [95% IC: 0,85-2,11]). Dos 1059 pacientes tratados com Natrecor^® nestes 7 estudos, 58 morreram em 30 dias por diferentes causas (estimativa de Kaplan-Meier de 5,5%) enquanto ocorreram 28 mortes dos 658 pacientes do controle (estimativa de Kaplan-Meier de 4,3%).
Não há diferença estatística significante na mortalidade por qualquer causa nos 5 estudos em que dados demortalidade foram coletados no dia 180 (risco relativo de 180 dias 1,08 [95% IC: 0,85-1,37]). No centésimo octogésimo dia de acompanhamento (5 estudos), 178/844 pacientes tratados com Natrecor^® (estimativa de Kaplan-Meier de 21,5%) e 114/560 pacientes controle (estimativa Kaplan-Meier de 20,7%) morreram por diferentes causas. 
Ocorreram poucas mortes nestes estudos, assim os limites de confiança ao redor das taxas de risco foram  amplos. Os estudos foram pequenos e alguns potenciais e importantes desequilíbrios entre os grupos de tratamento ao início do estudo podem ter gerado efeitos cujas implicações são desconhecidas. 
   
Experiência pós-comercialização
Adicionalmente aos dados dos estudos clínicos de segurança anteriormente mencionados, relatos espontâneos de reações adversas provenientes da experiência pós-comercialização mundial de Natrecor^® estão listados abaixo. As reações adversas estão classificadas pela frequência usando a seguinte convenção:

A freqüência obtida é reflexo das taxas de relatos espontâneos de reações adversas e não representa umaincidência fidedigna ou freqüência, como as observadas em estudos clínicos ou epidemiológicos.
Relatos espontâneos de reações adversas na experiência pós-comercialização incluem: 
Distúrbios do sistema imunológico: muito raro – reações de hipersensibilidade.
 

Conduta em caso de superdose

A superdose reportada primariamente para o tratamento com Natrecor^® foi decorrente de uma dose mal calculada ou um erro como um mal funcionamento da bomba de infusão ou de uma programação incorreta da mesma bomba. O evento adverso relatado com mais frequência na superdose de Natrecor^® é a hipotensão, a qual pode ser assintomática e muitas vezes controlada com a suspensão da medicação, embora, em alguns casos ela pode persistir por muitas horas após essa suspensão. O tratamento da superdose de Natrecor^® deve incluir a interrupção do tratamento e a administração de medidas de suporte.

Informações Técnicas aos Profissionais de Saúde

nesiritida peptídeo natriurético do tipo B humano recombinante (BNPh)
   
Pó liófilo para infusão intravenosa
  
Forma Farmacêutica e apresentação
Pó liófilo injetável em frasco-ampola de uso único. Embalagem contendo 1, 2 e 3 frascos.
  
Uso intravenoso
Uso adulto

Informações Gerais

Marca Comercial: Natrecor^®
Princípio Ativo: nesiritida

Composição

Cada frasco-ampola contém 1,5 mg de nesiritida (1,58 mg de citrato de BNPh). Excipientes: ácido cítrico monoidratado, citrato de sódio diidratado e manitol.

Caracterêsticas Farmacolígicas

A nesiritida é um peptídeo recombinante natriurético do tipo B humano (BNPh) produzido pela E. coli através da utilização de tecnologia de DNA recombinante. A nesiritida possui a mesma seqüência de 32 aminoácidos do peptídeo endógeno, que é produzido pelo ventrículo miocárdico.
   
Mecanismo de Ação
O BNP humano (BNPh) é secretado pelo ventrículo miocárdico em resposta ao esforço e existe em diversas isoformas no corpo humano. Níveis elevados de BNP foram associados à insuficiência cardíaca avançada e são considerados como mecanismo de compensação nesta doença. O BNPh circulante pode possuir menor bioatividade do que a nesiritida. O BNP humano exerce seus efeitos na vasculatura, no coração e rins. O BNPh liga-se ao receptor particulado guanilato ciclase do músculo liso vascular e células endoteliais, levando ao aumento das concentrações intracelulares de monofosfato de guanosina 3’5’ cíclico (GMPc) e relaxamento das células do músculo liso. O GMP cíclico serve como um segundo mensageiro para dilatar veias e artérias. A nesiritida demonstrou relaxar preparações isoladas dos tecidos arterial e venoso humano que foram pré-contraídas pela endotelina-1 ou pelo agonista alfa-adrenérgico, fenilefrina. O BNPh também suprime o sistema renina-angiotensina-aldosterona e tem efeitos natriuréticos e diuréticos.
   
Efeitos farmacodinâmicos
A nesiritida produz reduções dose-dependentes na pressão capilar pulmonar em cunha (PCP) e na pressão arterial sistêmica em pacientes com insuficiência cardíaca.
    
Com o esquema posológico recomendado 60% do efeito de 3 horas na redução da PCP, é obtido dentro de 15 minutos após o bolus, atingindo 95% do efeito de 3 horas na 1a hora de uso da medicação. Aproximadamente 70% do efeito da redução da pressão arterial sistólica (PAs), de 3 horas, é alcançado dentro dos mesmos 15 minutos.  A meia-vida farmacodinâmica de surgimento e desaparecimento do efeito hemodinâmico de Natrecor^®é maior do que a meia-vida farmacocinética de 18 minutos poderia pressupor. Por exemplo, em pacientes que desenvolveram hipotensão sintomática, metade da recuperação da pressão arterial sistólica para o valor da condição basal foi observada após 60 minutos da descontinuação ou redução da dose de Natrecor^® . Quando ocorreu a infusão de doses maiores de Natrecor^® , a duração da hipotensão foi de várias horas em alguns casos. Após a descontinuação de Natrecor^® , a PCP a valores dentro de 10% da condição basal em 2 horas, sem efeito rebote da PCP para níveis acima do estado basal. Não há evidência de taquifilaxia para os efeitos hemodinâmicos de Natrecor^® .
Farmacocinética
Distribuição
Em pacientes com insuficiência cardíaca Natrecor^® administrado por via endovenosa (EV) na forma de infusão oubolus, exibiu um comportamento bifásico no plasma com volume médio de distribuição no estado de equilíbrio de 0,19 L/Kg.
  
Eliminação
A meia-vida de eliminação terminal média da nesiritida é de aproximadamente 18 minutos. O clearance médio é de aproximadamente 9,2 mL/min/Kg.
A nesiritida é eliminada da circulação de maneira similar ao clearence endógeno do BNP através de três mecanismos independentes: ligação a receptores de clearance da superfície celular com subsequente internalização celular e proteólise lisossomal; clivagem proteolítica do peptídeo pelas endopeptidases, tal como a endopeptidase neutra, que está presente na superfície do endotélio do lúmen vascular; e filtração renal.
A análise da farmacocinética mostrou que o clearance da nesiritida é proporcional ao peso corporal, suportando a posologia de Natrecor^® ajustada em função do peso corpóreo (mcg/kg/min).
  
Farmacocinética em Populações Especiais
Insuficiência Renal: Embora a nesiritida seja eliminada, em parte, pelo clearance renal, os dados clínicos sugerem que não são necessários ajustes da posologia nos pacientes com insuficiência renal. Os efeitos da nesiritida na pressão capilar pulmonar, índice cardíaco (IC) e pressão arterial sistólica (PAS) não foram significativamente diferentes nos pacientes com insuficiência renal crônica [creatinina sérica basal variando de 2 mg/dL (176,8 µmol/L) a 4,3 mg/dL (380,1µmol/L)] quando comparados aos pacientes com função renal normal. 
   
Outros: O clearance não foi influenciado significativamente pela idade, sexo, raça/etnia, concentração de BNPh endógena basal, gravidade da insuficiência cardíaca (conforme indicada pela pressão capilar pulmonar basal, IC basal ou classificação da New York Heart Association [NYHA]), ou pela administração concomitante de um inibidor da ECA.

Resultados de Eficácia

Estudos Clínicos Em um grande estudo duplo-cego controlado com 489 pacientes (246 pacientes  requerendo cateter cardíaco direito), que necessitaram de hospitalização para o tratamento da ICC agudamente descompensada, os efeitos de Natrecor^® foram comparados ao placebo e à nitroglicerina EV quando associada ao tratamento de base (diuréticos EV e orais, medicamentos cardíacos não EV, dobutamina e dopamina). Os pacientes com síndrome coronária - aguda, função sistólica preservada, arritmia e insuficiência renal, não foram excluídos. Os desfechos primários do estudo foram: a alteração na PCP em cunha em relação à condição de base e a alteração na dispnéia em relação à condição de base, avaliada depois de três horas. A ocorrência e persistência de hipotensão, quando observada,  é  relativamente mais longa com a administração de nesiritida (se comparada com a da nitroglicerina), foi também estudada.
Natrecor^® foi administrado em bolus de 2 mcg/Kg durante, aproximadamente, 60 segundos, seguido pela infusão contínua da dose fixa de 0,01 mcg/Kg/min. Após um período de 3 horas, controlado por placebo, os pacientes recebendo placebo passaram a receber Natrecor^® ou nitroglicerina de forma duplo-cega. A dose da nitroglicerina foi titulada a critério médico. Foi permitido aumentar a dose de Natrecor^® (62 dos 124 pacientes) depois das 3 primeiras horas do tratamento se a PCP em cunha fosse ≥ 20 mmHg e a PAS fosse ≥ 100 mmHg, no subgrupo de pacientes tratados com o Natrecor^® que estavam com monitoramento hemodinâmico central.  Aumentos da dose (1 mcg/Kg em bolus seguidos por um aumento da dose de infusão em 0,005 mcg/Kg/min) foram permitidos a cada 3 horas, até uma dose máxima de 0,03 mcg/Kg/min. No geral, 23 pacientes deste subgrupo tiveram a dose do Natrecor^® aumentada.
Em um estudo de dose-resposta duplo-cego, 127 pacientes que necessitaram hospitalização para IC sintomática foram randomizados para receber placebo ou uma das duas doses de Natrecor^® (0,015 mcg/Kg/min precedidos por um bolus EV de 0,3 mcg/kg e 0,03 μg/kg/min precedidos por um bolus EV de 0,6 mcg/Kg). O desfecho primário do estudo foi a alteração na PCP em cunha comparada à condição basal até 6 horas. Os efeitos sobre ossintomas também foram avaliados.
   
Efeitos nos Sintomas
Em um grande estudo duplo-cego controlado, os pacientes que receberam a dose recomendada de Natrecor^®relataram uma maior melhora em sua dispnéia em 3 horas que os pacientes que receberam placebo (p = 0,034).
No estudo de dose-resposta duplo-cego, os pacientes que receberam as duas doses de Natrecor^® (0,015 mcg/Kg/min precedida de administração EV em bolus de 0,3 mcg/Kg e 0,03 mcg/Kg/min precedida por administração EV em bolus de 0,6 mcg/ Kg) relataram melhora na dispnéia em 6 horas maior que os pacientes que receberam o placebo (p < 0,001).
   
Efeitos Hemodinâmicos
A pressão capilar pulmonar em cunha (PCP), a pressão atrial direita (PAD), o índice cardíaco (IC) e as outras variáveis hemodinâmicas foram monitoradas em 246 pacientes cateterizados de um estudo duplo-cego controlado. Houve uma redução na PCP em cunha média nos 15 minutos do início da infusão de Natrecor^® , sendo que a maioria dos efeitos observados em 3 horas, foram atingidos nos primeiros 60 minutos da infusão. 
A tabela e o gráfico abaixo resumem as alterações na PCP em cunha e em outras medidas durante as três primeiras horas.

Este estudo não constitui uma comparação de eficácia adequada com a nitroglicerina. Neste estudo, o grupo nitroglicerina forneceu um padrão de tratamento em regime usual. 
  
Depois da descontinuação de Natrecor^® , a PCP em cunha retornou a menos de 10% do valor da condição basal em 2 horas, e não ocorreu aumento rebote para níveis acima dos observados no pré-tratamento. Não houve evidência de taquifilaxia aos efeitos hemodinâmicos de Natrecor^® .
  
Efeito no Débito Urinário
Em um grande estudo duplo cego controlado, no qual o uso de diuréticos não foi restringido, a alteração média no status de volume (débito menos crédito) durante as primeiras 24 horas nos grupos nitroglicerina e Natrecor^®, foi semelhante: 1279 ± 1455 mL e 1257 ± 1657, respectivamente.

Indicações

Natrecor^® é indicado para o tratamento de pacientes com insuficiência cardíacaagudamente descompensada que apresentem dispnéia em repouso ou aos mínimos esforços. Nesta população, o uso de Natrecor^® reduziu a pressão capilar pulmonar em cunha e melhorou a dispnéia. Natrecor^® deve ser utilizado como terapia adicional nas situações em que a terapia convencional como, por exemplodiuréticos e nitratos, não for suficiente e onde o suporte vasodilatador for necessário.

Contra Indicações

Natrecor^® é contra-indicado em pacientes que apresentam hipersensibilidade a qualquer um de seus componentes. Natrecor^® não deve ser usado como tratamento primário em pacientes com choque cardiogênico ou em pacientes com pressão arterial sistólica < 90 mmHg ao início do tratamento.

Modo de usar e cuidados de conservação depois de aberto

SOMENTE PARA USO INTRAVENOSO
Preparação para injeção em bolus ou infusão EV
Natrecor^® para administração em bolus deve ser extraído da bolsa preparada de infusão.
1- Reconstitua um frasco de Natrecor^® adicionando 5 mL de diluente retirado de uma bolsa plástica preenchida com 250 mL de solução para administração EV sem conservantes, tais como: soro glicosado 5%; cloreto de sódio 0,9%; soro glicosado 5% e cloreto de sódio 0,45% ou soro glicosado 5% e cloreto de sódio 0,2%. 
2- Não agite o frasco. Gire o frasco cuidadosamente até que todas as superfícies, incluindo a tampa, entrem em contato com o diluente permitindo a completa reconstituição do conteúdo. Use apenas se a solução estiver límpida e incolor.
3- Retire todo  conteúdo  reconstituído do frasco de Natrecor^® e o adicione a uma bolsa com 250 mL de diluente. A bolsa de infusão deverá ser invertida várias vezes para assegurar uma completa mistura da solução. Isto fornecerá uma solução com concentração aproximada de 6 mcg/mL de nesiritida.
4- Inspecione visualmente a solução para verificar a existência de partículas ou descoloração. USAR A SOLUÇÃO RECONSTITUÍDA DENTRO DE 24 HORAS.
5- Prepare o equipo que será utilizado para a infusão com 5 mL da solução preparada, antes de conectar ao acesso vascular do paciente e antes de administrar o bolus ou de iniciar a infusão. 
   
Administração da injeção em bolus e da  infusão EV
Os dois passos seguintes descrevem a administração da dose recomendada de Natrecor^® :
   
Administração Intravenosa do bolus
Retire o volume do bolus (Tabela 4) da solução de infusão de Natrecor^® , e administre-o durante aproximadamente 60 segundos através de um acesso intravenoso.
  
Volume do Bolus (mL) = Peso do Paciente (kg)/3

Administração da Infusão Contínua
Imediatamente após a administração do bolus, inicie a infusão de Natrecor^® na velocidade de 0,1 mL/Kg/h, o que irá fornecer uma dose de infusão de 0,01 mcg/Kg/min.
Para calcular a velocidade da taxa de infusão para ofertar uma dose de 0,01 mcg/Kg/min, use a fórmula abaixo (Tabela 5).
     
Taxa de velocidade de infusão ajustada pelo peso:
Velocidade de Infusão (mL/hora) = Peso do Paciente (kg) x 0,1

Interações
O conservante metabissulfito de sódio é incompatível com Natrecor^® . Assim, medicamentos injetáveis que contenham o metabissulfito de sódio não devem ser administrados na mesma via de infusão de Natrecor^® .
   
A nesiritida é fisicamente e/ou quimicamente incompatível com formulações injetáveis de heparina, insulina, etacrinato de sódio, bumetanida, enalaprilato, hidralazina e furosemida. Estes fármacos não devem ser administrados concomitantemente em infusão com Natrecor^® em um mesmo cateter intravenoso. O conservante metabissulfito de sódio é incompatível com nesiritida. Assim, medicamentos injetáveis que contenham o metabissulfito de sódio não devem ser administrados na mesma via de infusão do Natrecor^® .
  
Natrecor^® liga-se à heparina e, portanto, pode ligar-se à superfície heparinizada de um cateter, diminuindo a quantidade de nesiritida ofertada ao paciente durante algum tempo. Portanto, Natrecor^® não deve ser administrado através de um cateter heparinizado ou cateteres de múltiplas vias contendo heparina em qualquer uma delas. A administração concomitante de heparina em infusão em um cateter separado é aceitável. A administração concomitante de heparina e Natrecor^® na mesma veia não é aceitável.O cateter deve ser lavado entre a administração de Natrecor^® e o uso de drogas incompatíveis. Medicamentos parenterais devem ser inspecionados antes da administração para a verificação de existência de partículas ou descoloração, sempre que o frasco permita.

Posologia

A dose recomendada de Natrecor^® é 2 mcg/Kg em bolus intravenoso, seguido por infusão contínua de 0,01 mcg/kg/min. Natrecor^® não deve ser iniciado em dose acima da dose recomendada. (Veja instruções no item Modo de Usar). Se ocorrer hipotensão durante a administração, a dose de Natrecor^® deve ser reduzida ou a administração deve ser interrompida e outras medidas para manter a pressão arterial devem ser adotadas (alterações na posição corporal, fluidos EV). 
    
Em estudos clínicos, Natrecor^® foi descontinuado quando ocorreu hipotensão sintomática e pôde ser reiniciado em uma dose reduzida em 30% (sem administração em bolus) uma vez que o paciente estivesse estabilizado. Devido à hipotensão causada por Natrecor^® poder se prolongar (média de 2,2 horas, em um grande estudo duplo-cego controlado) um período de observação pode ser necessário antes de se reiniciar seu uso. 
Ajuste de dose
A hipotensão é o evento adverso limitante da dose de Natrecor^® . Não inicie a administração de Natrecor^® com doses superiores à dose em bolus recomendada de 2 mcg/Kg seguida de infusão de 0,01 mcg/Kg/min.  Existe  limitada experiência, em estudos clínicos, com o aumento da dose de Natrecor^® acima da dose recomendada (23 pacientes, todos com monitoramento hemodinâmico central). Nestes pacientes, a infusão de Natrecor^® foi aumentada em 0,005 mcg/Kg/ min (precedido de bolus de 1 mcg/Kg), não mais freqüente do que cada 3 horas, até uma dose máxima de 0,03 mcg/Kg/min. Natrecor^® não deve ser titulado em intervalos mais frequentes.
   
Pacientes pediátricos (<18 anos)
A segurança e a eficácia de Natrecor^® não foram estabelecidas em crianças.
Pacientes idosos (>65 anos)
Não é necessário ajustar a dose de Natrecor^® para esta população de pacientes.
Pacientes com insuficiência renal
Não é necessário ajustar a dose de Natrecor^® para esta população de pacientes.
Pacientes com insuficiência hepática
Não é necessário ajustar a dose de Natrecor^® para esta população de pacientes.

Advertências

Natrecor^® deve ter seu emprego restrito a pacientes com insuficiência cardíaca descompensada, com dispnéiade repouso (classe IV NYHA) e congestão pulmonar ou sistêmica, admitidos em unidades de terapia intensiva ou semi-intensiva, que disponham de monitorização não invasiva ou invasiva da pressão arterial.
Natrecor^® não deve ser utilizado para substituir diuréticos.
Natrecor^® não deve ser utilizado:
     a. Com o objetivo de melhorar a função renal.
     b. Com o objetivo de aumentar a diurese.
Natrecor^® não deve ser utilizado em infusão intermitente agendada eletivamente.
A administração parenteral de fármacos protéicos ou derivados da E.coli deve ser acompanhada de precauções apropriadas para o caso de uma reação alérgica ou inesperada.
  
A administração de Natrecor^® deve ser evitada em pacientes com suspeita, ou que apresentem baixa pressão de enchimento cardíaco.
Natrecor^® não é recomendado em pacientes para os quais agentes vasodilatadores não sejam apropriados, tais como pacientes com estenose valvar significativa, cardiomiopatia restritiva ou obstrutiva, pericardite constritiva, tamponamento pericárdico ou outras condições em que o débito cardíaco seja dependente do retorno venoso, ou para pacientes com suspeita de ter baixas pressões de enchimento cardíaco.
   
Cardiovascular
Natrecor^® pode causar hipotensão. 
Em amplo estudo duplo-cego, controlado pacientes que receberam a dose recomendada com ou sem ajuste da mesma, a incidência de hipotensão sintomática nas primeiras 24 horas foi similar para Natrecor^® (4%) e para nitroglicerina EV (5%). Quando a hipotensão ocorreu, a duração da hipotensão sintomática foi maior comNatrecor^® (média de 2,2 horas) do que com a nitroglicerina (média de 0,7 horas).
Em outro estudo clínico controlado, quando Natrecor^® foi iniciado em doses maiores que a recomendada (0,015 e 0,03 mcg/Kg/min precedido de pequeno bolus), existiram mais episódios de hipotensão de intensidade e duração maiores.
A taxa de hipotensão sintomática pode ser aumentada nos pacientes com pressão arterial < 100 mmHg na condição de base e Natrecor^® deve ser usado com cautela nestes pacientes. O potencial para hipotensão pode ser aumentado com a combinação de Natrecor^® a outros medicamentos que possam causar hipotensão (como, por exemplo, inibidores da ECA) ou pelo início da administração em doses maiores que a dose recomendada (vide Posologia). 
Natrecor^® deve ser administrado apenas em ambientes nos quais a pressão sangüínea pode ser cuidadosamente monitorada, e a dose de Natrecor^® deve ser reduzida ou descontinuada em pacientes que desenvolvam hipotensão.
   
Renal
Natrecor^® pode afetar a função renal em indivíduos suscetíveis. Em pacientes com insuficiência cardíaca grave cuja função renal possa depender da atividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona, o tratamento comNatrecor^® pode estar associado ao aumento da creatinina sérica. Quando Natrecor^® foi iniciado em doses maiores que as recomendadas, houve uma maior taxa de elevação da creatinina sérica sobre os valores basais, embora a taxa de insuficiência renal aguda e a necessidade de diálise não tenham aumentado. No trigésimo dia do período de acompanhamento, em um grande estudo duplo-cego controlado, 2% (5/216 pacientes) no grupo de nitroglicerina EV e 3% (9/273 pacientes) no grupo de Natrecor^® necessitaram diálise pela primeira vez.
    
Gravidez (Categoria C) e Lactação 
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Gravidez: Não foi relatado até o momento se Natrecor^® causa danos fetais quando administrado a mulheres grávidas. Um estudo de desenvolvimento de toxicidade reprodutiva foi conduzido em coelhas prenhas utilizando doses de 1440 mcg/Kg/dia administrada por infusão constante durante 13 dias. Considerando esse nível de exposição (baseado no AUC, aproximadamente 500 vezes o valor em relação a dose recomendada para exposição humana). Não foram observados eventos adversos seja nos recém-nascidos ou durante o desenvolvimento fetal.  Natrecor^® deve ser usado durante a gravidez somente se os benefícios potenciais justificarem os possíveis riscos ao feto.
Amamentação: Não se sabe até o momento se o medicamento é excretado no leite materno. Portanto, deve-se ter cautela quando Natrecor^® for administrado a mulheres que estejam amamentando.
    
Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Não aplicável.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de pessoas

Não há recomendações especiais de ajustes de doses para o uso de Natrecor^® em pacientes idosos (> 65 anos) ou portadores de insuficiência renal ou hepática. A segurança e a eficácia da nesiritida não foram estabelecidas em crianças (< 18 anos).

Interações Medicamentosas

Não foram conduzidos estudos específicos para avaliar o potencial de interações medicamentosas de Natrecor^®. Não foram detectadas interações medicamentosas nos estudos, exceto por um aumento da hipotensãosintomática nos pacientes que receberam inibidores da ECA via oral.
Durante os estudos clínicos, Natrecor^® foi administrado concomitantemente com outros medicamentos, incluindo: diuréticos, digoxina, inibidores VO da ECA, anticoagulantes, nitratos VO, HMG-CoA inibidores da redutase, agentes antiarrítmicos da classe III, betabloqueadores, dobutamina, bloqueadores do canal de cálcio, antagonistas de receptor de angiotensina II e dopamina. Embora interações farmacocinéticas não tenham sido especificamente avaliadas, não parece haver evidência sugerindo qualquer interação farmacocinética clinicamente significante.

Reações Adversas a Medicamentos

Atenção: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe seu médico.   
Experiência de estudos clínicos
As reações adversas que ocorreram com freqüência de pelo menos 3% durante as primeiras 24horas de infusão de Natrecor^® estão na Tabela 6.
  
Tabela 6: Reações adversas relatadas com frequência =  3% durante as primeiras 24 horas após o início da infusão em estudos clínicos controlados de Natrecor^® 

* inclui ajuste de dose em 23 pacientes como descrito no item posologia
** inclui dobutamina, milrinona, nitroglicerina, placebo, dopamina, nitroprussiato ou amrinona
***estudos em que Natrecor^® foi administrado em infusão contínua por 24 horas
    
As reações adversas que não estão descritas na tabela acima, e que ocorreram em pelo menos 1% dos pacientes que receberam qualquer das doses de Natrecor^® mencionadas acima foram: aumento dacreatinina, sudorese, prurido e rash. 
   
Exames laboratoriais
A elevação da creatinina sérica > 0,5 mg/dL (44,2 µmol/L) acima da linha de base  em qualquer período foi de 28% nos pacientes tratados com Natrecor^® vs 21% no grupo de pacientes tratados com nitroglicerina EV (sem diferença estatística).
  
Efeito na mortalidade
Natrecor^® não foi avaliado em estudo concebido ou com poder estatístico para avaliar a mortalidade com desfecho primário ou secundário grave.    
Um grande estudo duplo-cego controlado incluiu 273 pacientes recebendo Natrecor^® e 216 pacientes recebendo nitroglicerina EV. A taxa de mortalidade em trinta dias por qualquer causa não foi significativamente diferente entre Natrecor^® e o controle, e foi de 8,1% no braço de Natrecor^® e de 5,1% no braço da nitroglicerina (risco relativo de 1,56 [95% IC: 0,75-3,24]). A taxa de mortalidade em seis meses em pacientes recebendo Natrecor^®ou nitroglicerina foi de 25,1% e 20,8%, respectivamente (risco relativo de 1,22 [95% IC: 0,83-1,79]).
Em uma análise agrupada de estudos clínicos adequados e bem controlados, não foi observada nenhuma diferença estatística significante em trinta dias (7 estudos), quando a mortalidade de qualquer causa comNatrecor^® foi comparada com o tratamento controle (risco relativo de 30 dias de 1,34 [95% IC: 0,85-2,11]). Dos 1059 pacientes tratados com Natrecor^® nestes 7 estudos, 58 morreram em 30 dias por diferentes causas (estimativa Kaplan-Meier de 5,5%) enquanto ocorreram 28 mortes dos 658 pacientes do controle (estimativa Kaplan-Meier de 4,3%).
Não há diferença estatística significante na mortalidade por qualquer causa nos 5 estudos em que dados demortalidade foram coletados no dia 180 (risco relativo de 180 dias 1,08 [95% IC: 0,85-1,37]). No centésimo octogésimo dia de acompanhamento (5 estudos), 178/844 pacientes tratados com Natrecor^® (estimativa Kaplan-Meier de 21,5%) e 114/560 pacientes do controle (estimativa Kaplan-Meier de 20,7%) morreram por diferentes causas. 
Ocorreram poucas mortes neste estudo, assim o limite de confiança ao redor da taxa de risco foi amplo. Os estudos foram pequenos e alguns potenciais e importantes desequilíbrios entre os grupos de tratamento ao início do estudo podem ter gerado efeitos cujas implicações são desconhecidas.
   
Dados de estudos pré-clínicos
Os dados não clínicos não revelam nenhum perigo especial para os seres humanos baseados em estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade com dose sequencial, desenvolvimento de toxicidade reprodutiva e genotoxicidade.
Estudos de carcinogenicidade não foram conduzidos com nesiritida.
  
Experiência pós-comercialização
Adicionalmente aos dados dos estudos clínicos de segurança anteriormente mencionados, relatos espontâneos de reações adversas provenientes da experiência pós-comercialização mundial de Natrecor^® estão listados abaixo. As reações adversas estão classificadas pela frequência usando a seguinte convenção:

A freqüência obtida é reflexo das taxas de relatos espontâneos de reações adversas e não representa umaincidência fidedigna ou freqüência, como as observadas em estudos clínicos ou epidemiológicos.
Relatos espontâneos de reações adversas na experiência pós-comercialização incluem: 
Distúrbios do sistema imunológico: muito raro – reações de hipersensibilidade
 

Superdose

A superdose reportada primariamente para o tratamento com Natrecor^® foi decorrente de uma dose mal calculada ou um erro como um mal funcionamento da bomba de infusão ou de uma programação incorreta da mesma bomba. O evento adverso relatado com mais frequência na superdose de Natrecor^® é a hipotensão, a qual pode ser assintomática e muitas vezes controlada com a suspensão da medicação, embora, em alguns casos ela pode persistir por muitas horas após essa suspensão. O tratamento da superdose de Natrecor^®  deve incluir a interrupção do tratamento e a administração de medidas de suporte.

Armazenagem

As embalagens de Natrecor* devem ser mantidas sob refrigeração (2°C a 8°C), protegidas da luz e não devem ser congeladas.