I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Totelle®
estradiol, trimegestona
APRESENTAÇÕES
Cartucho contendo 1 blister com 28 drágeas contendo 1 mg de estradiol e 0,125 mg de trimegestona.
Cartucho contendo 1 envelope contendo 1 blister com 28 drágeas contendo 1 mg de estradiol e 0,125 mg de
trimegestona.
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Princípios Ativos: 1 mg de estradiol e 0,125 mg de trimegestona.
Excipientes: lactose monoidratada, macrogol, talco, estearato de magnésio, goma laca, monooleato de
glicerila, sulfato de cálcio anidro, sacarose (açúcar), celulose microcristalina, dióxido de titânio,
povidona, corante azul FD&C nº 2, ácido esteárico*, tinta opacode preta* e cera de carnaúba.
* Excipientes contidos apenas na drágea fabricada pela Pfizer Ireland Pharmaceuticals, Irlanda.

II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
1. INDICAÇÕES
Totelle®
é indicado para:
 Tratamento de sintomas vasomotores associados com a menopausa.
 Tratamento da atrofia vaginal e vulvar em mulheres na pós-menopausa. No caso de prescrição apenas
para o tratamento dos sintomas de atrofia vaginal e vulvar, deve-se considerar o uso de produtos
vaginais tópicos.
 Prevenção da osteoporose em mulheres na pós-menopausa. No caso de prescrição apenas para a
prevenção da osteoporose na pós-menopausa, a terapia deve ser considerada apenas para mulheres com
risco significante de osteoporose e para aquelas que o uso de medicamentos não estrogênicos não é
considerado apropriado.
A terapia de reposição hormonal (TRH) não deve ser iniciada nem mantida para prevenção de
doença cardiovascular ou demência (ver item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
Os riscos e os benefícios da TRH devem sempre ser cuidadosamente ponderados, inclusive levandose em consideração o aparecimento de riscos com a continuidade do tratamento (ver item 5.
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES). Estrogênio com ou sem progestagênio deve ser prescrito nas
doses eficazes mais baixas e pela duração mais curta, de acordo com os objetivos do tratamento e os
riscos para cada paciente. Na ausência de dados equivalentes, os riscos da TRH devem ser assumidos
como semelhantes para todos os estrogênios e associações de estrogênio/progestagênio.
2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Foram realizados oito estudos que demonstram a eficácia, a tolerabilidade e a segurança do regime
combinado contínuo de Totelle
para o alívio dos sintomas vasomotores da menopausa em mulheres
menopausadas. O estudo mais importante foi realizado em 115 centros de estudo em 12 países da Europa
e em Israel. Um total de 1.324 mulheres saudáveis na pós-menopausa (entre 40 e 65 anos) não
histerectomizadas foram admitidas no estudo. Neste estudo, foi feita uma comparação da eficácia e da
segurança de Totelle
versus dois comparadores, 17-beta-estradiol 1 mg/acetato de noretisterona (NETA)
0,5 mg e 17-beta-estradiol 2 mg/NETA 1 mg, respectivamente. Este estudo também incluiu um subestudo
de metabolismo que avaliou os efeitos dos parâmetros de equilíbrio hemostático e o metabolismo de
lipídios e carboidratos.
Os resultados de eficácia demonstraram que o Totelle
foi equivalente a 17-beta-estradiol 1 mg/NETA
0,5 mg e 17-beta-estradiol 2 mg/NETA 1 mg na redução do número médio diário de ondas de calor
(critério primário). Induziu redução rápida dos sintomas vasomotores (número diário e intensidade de
ondas de calor e número diário de suores noturnos diminuíram significativamente em relação ao primeiro
ciclo) na maioria das mulheres.
A proporção de pacientes amenorreicas por ciclo aumentou de maneira constante com a duração do
tratamento, atingindo 84% no Ciclo 13 e 91% no Ciclo 25 no grupo Totelle
. A partir do Ciclo 3, a
porcentagem de pacientes amenorreicas foi maior no grupo Totelle
do que nos grupos 17-beta-estradiol
1 mg/NETA 0,5 mg ou 17-beta-estradiol 2 mg/NETA 1 mg. No global, as avaliações de perfil de
sangramento demonstraram melhor perfil de sangramento (menor número de mulheres que apresentaram
sangramento, menor número de dias de sangramento para as mulheres que apresentaram sangramento e
menor pontuação de gravidade) para o tratamento com Totelle
do que para o esquema com 17-betaestradiol 1 mg/NETA 0,5 mg ou 17-beta-estradiol 2 mg/NETA 1 mg.
Totelle
melhorou rapidamente (a partir da primeira avaliação) o índice de Kupperman, distúrbios
psicofuncionais e a maioria dos parâmetros das subescalas de qualidade de vida. Essa melhora foi
semelhante à induzida por 17-beta-estradiol 1 mg/NETA 0,5 mg; no global, foi semelhante à induzida por
17-beta-estradiol 2 mg/NETA 1 mg.

Totelle
apresentou um efeito protetor excelente sobre o endométrio. Não se observaram hiperplasia ou
carcinoma nesse grupo de tratamento após 2 anos. Além disso, o efeito positivo sobre as células
endometriais superficiais, avaliado pelo índice de maturação vaginal (IMV), foi estatisticamente
significante em cada ponto do tempo.
O tratamento com Totelle
foi bem tolerado e, em geral, tão seguro quanto com 17-beta-estradiol 1
mg/NETA 0,5 mg ou 17-beta-estradiol 2 mg/NETA 1 mg.
As alterações no perfil lipídico demonstram predominância do efeito estrogênico positivo do tratamento
com Totelle
.
Concluindo, comprovou-se que o esquema combinado contínuo de Totelle
é muito eficaz no tratamento
dos sintomas do climatério, apresenta um excelente efeito protetor sobre o endométrio, é bem tolerado e,
em geral, seguro. Quando comparado com outros produtos para TRH comercializados, também apresenta
vantagens em termos de perfil de sangramento, melhora da qualidade de vida, perfil lipídico e equilíbrio
hemostático.
O estudo do Women’s Health Initiative (WHI) incluiu aproximadamente 27.000 mulheres
predominantemente saudáveis na pós-menopausa em dois subestudos para avaliar os riscos e benefícios de
estrogênios conjugados naturais (ECNs) [0,625 mg diariamente] isolados ou em combinação com acetato de
medroxiprogesterona (MPA) [0,625 mg/2,5 mg diariamente] em comparação a placebo. O objetivo primário
foi a incidência de doença coronária cardíaca (DCC), ou seja, infarto do miocárdio não fatal (IM), IM
silencioso e morte coronariana. O objetivo primário de segurança foi a incidência de câncer de mama
invasivo. O subestudo não avaliou os efeitos da TRH sobre os sintomas da menopausa.1
O subestudo de estrogênio mais progestagênio foi interrompido precocemente. De acordo com a regra pré-
definida para a interrupção, após um acompanhamento médio de 5,2 anos de tratamento, o aumento no risco
de câncer de mama e eventos cardiovasculares, nesse momento, superaram os benefícios (como redução de
câncer colorretal e fratura de quadril). Resultados do subestudo de estrogênio mais progestagênio do WHI
que incluíram 16.608 mulheres (idade média de 63 anos; variação de 50 a 79: 83,9% brancas, 6,8% negras,
5,4% hispânicas, 3,9% outras) para um acompanhamento médio de 5,6 anos são apresentados na tabela
abaixo. Esses resultados refletem os dados adjudicados centralmente após um acompanhamento médio de
5,6 anos.1
No subestudo de estrogênio mais progestagênio do WHI, o aumento no risco de DCC esteve associado à
terapia hormonal combinada (RR [Risco Relativo] 1,24, intervalo de confiança nominal (ICn) de 95% 1,00-
1,54)2
. Isso foi mais evidente no primeiro ano do estudo (RR 1,81, ICn de 95% 1,09-3,01)2
. O RR do câncer
de mama invasivo (RR 1,24, ICn de 95% 1,01-1,54)3
foi elevado em mulheres que recebiam a terapia
hormonal. O subestudo também relatou um RR elevado estatisticamente significativo de acidente vascular
cerebral (AVC) geral (RR 1,31, ICn de 95% 1,02-1,68)4
, AVC isquêmico (RR 1,44, ICn de 95% 1,09-
1,90)4
, trombose venosa profunda (TVP) (RR 1,95, ICn de 95% 1,43-2,67)5
e embolia pulmonar (EP) (RR
2,13, ICn de 95% 1,45-3,11)5
. Foi observado que estrogênio mais progestagênio aumenta a densidade
mineral óssea versus placebo (3,7% versus 0,14%, P < 0,001)6
após três anos. Um RR reduzido
estatisticamente significativo de fraturas de quadril (RR 0,67, ICn de 95% 0,47-0,96)6
, vertebral (RR 0,65,
ICn de 95% 0,46-0,92)6
, de antebraço/punho (RR 0,71, ICn de 95% 0,59-0,85)6
e fraturas totais (RR 0,76,
ICn de 95% 0,69-0,83)6 estava associado ao uso de estrogênio mais progestagênio.
O uso de estrogênio mais progestagênio foi associado a um risco reduzido estatisticamente significativo de
câncer colorretal invasivo (RR 0,56, ICn de 95% 0,38-0,81)7
embora, quando diagnosticados em usuárias de
hormônios combinados, eles estivessem mais avançados. Análises adicionais não revelaram diferenças
estatisticamente significativas no risco relativo de câncer endometrial (RR 0,81, ICn de 95% 0,48-1,36)8
ou
cervical (RR 1,44, ICn de 95% 0,47-4,42)8
em pacientes que recebiam terapia de substituição hormonal
versus placebo. Após uma média de 5,2 anos de acompanhamento, o subestudo de estrogênio mais
progestagênio não relatou um efeito estatisticamente significativo sobre a morte por outras causas (RR 0,92,
ICn de 95% 0,74-1,14)9
e não houve efeito sobre o risco de mortalidade geral (RR 0,98, ICn de 95% 0,82-
1,18)9
. Esses intervalos de confiança não são ajustados quanto a observações múltiplas e múltiplas
comparações.

a Resultados têm como base dados adjudicados centralmente. Os dados de mortalidade não faziam parte dos
dados adjudicados; porém, dados de acompanhamento em 5,2 anos não mostraram diferença entre os grupos
em termos de mortalidade por todas as causas (RR 0,98, ICn de 95% 0,82-1,18).
b ICn não ajustados quanto a observações múltiplas e múltiplas comparações.
c
Inclui câncer de mama metastático e não metastático com exceção de câncer de mama in situ.
O subestudo de estrogênio isolado foi interrompido precocemente devido à observação de um aumento no
risco de AVC e considerou-se que nenhuma informação adicional seria obtida com relação aos riscos e
benefícios do estrogênio isolado nos objetivos primários pré-determinados. Os resultados do subestudo de
estrogênio isolado, que incluiu 10.739 mulheres (idade média de 63 anos, variação de 50 a 79; 75,3 %
brancas, 15,1 % negras, 6,1% hispânicas, 3,6% outras) após um acompanhamento médio de 6,8 anos, são
apresentados na tabela abaixo.
No subestudo de estrogênio isolado do WHI, não houve efeito geral significativo sobre o RR de DCC (RR
0,95, ICn de 95% 0,79-1,16)10; RR levemente elevado de DCC foi relatado no período de acompanhamento
precoce e diminuiu com o tempo. Não houve nenhum relato de efeito significativo sobre o RR de câncer de
mama invasivo (RR 0,80, ICn de 95% 0,62-1,04)11 ou câncer colorretal (RR 1,08, ICn de 95% 0,75-1,55)12
.
O uso de estrogênio estava associado a um risco elevado estatisticamente significativo de AVC (RR 1,37,
ICn de 95% 1,09-1,73)13 e TVP (RR 1,47, ICn de 95% 1,06-2,06)16. O RR de EP (RR 1,37, ICn de 95%
0,90-2,07)16 não estava significativamente elevado. Um risco estatisticamente significativo reduzido de
fraturas de quadril, vertebral e total foi relatado com o uso de estrogênio (RR 0,65, ICn de 95% 0,45-0,94)12
,
(RR 0,64, ICn de 95% 0,44-0,93)12 e (RR 0,71, ICn de 95% 0,64-0,80)12, respectivamente. O subestudo de
estrogênio isolado não relatou um efeito estatisticamente significativo sobre a morte por outras causas (RR
1,08, ICn de 95% 0,88-1,32)12 ou um efeito sobre o risco de mortalidade geral (RR 1,04, ICn de 95% 0,88-
1,22)12. Esses intervalos de confiança não são ajustados quanto a observações múltiplas e múltiplas
comparações.

ICn não ajustados quanto a observações múltiplas e múltiplas comparações.
Resultados têm como base os dados adjudicados centralmente para um acompanhamento de 7,1 anos.
Resultados têm como base um acompanhamento médio de 7,1 anos.
Todas as mortes, exceto por câncer de mama ou colorretal, DCC, EP ou distúrbio cerebrovascular 
definitivo/provável.
TRE: terapia de reposição estrogênica
Resultados adjudicados finais quanto a eventos de DCC do subestudo de estrogênio isolado, após um
acompanhamento médio de 7,1 anos, não relataram nenhuma diferença geral para eventos de DCC primários
(IM não fatal, IM silencioso e morte por DCC) em mulheres que recebem ECN isolado em comparação
àquelas que recebem placebo.10
Estudo de Memória do Women’s Health Initiative
No Estudo de Memória do Women’s Health Initiative (WHIMS), um estudo auxiliar do WHI, uma
população de 4.532 mulheres com idade variando de 65 a 79 anos foi randomizada para ECNs mais MPA
(0,625 mg/2,5 mg diariamente) ou placebo. Em uma segunda população do WHIMS, 2.947 mulheres
submetidas à histerectomia com idade variando de 65 – 79 anos foram randomizadas para ECNs (0,625 mg
diariamente) ou placebo. Após um acompanhamento médio de quatro anos, um risco relativo de 2,05 (IC de
95% 1,21-3,48) para possível demência foi relatado no grupo de estrogênio mais progestagênio em
comparação a placebo. No grupo de estrogênio isolado, após um acompanhamento médio de 5,2 anos, um
risco relativo de 1,49 (IC de 95% 0,83-2,66) para possível demência foi relatado em comparação a placebo.
Quando os dados das duas populações foram agrupados conforme planejado no protocolo do WHIMS, o
risco relativo geral relatado quanto a possível demência foi de 1,76 (IC de 95% 1,19-2,60). Uma vez que
este estudo foi conduzido em mulheres com idade de 65 – 79 anos de idade, não se sabe se esses achados se
aplicam a mulheres mais jovens na pós-menopausa (ver item 5. ADVERTÊNCIAS E
PRECAUÇÕES).