Laboratório

Pfizer

Apresentação de Citalor

Citalor 10 mg - emb. c/ 10 ou 30 comp. rev. Citalor 20 mg - emb. c/ 10 comp. rev.

Citalor - Indicações

Citalor (atorvastatina cálcica) é indicado como um adjunto à dieta para a redução de níveis elevados de colesterol total, LDL-colesterol, apolipoproteína B e triglicérides em pacientes c/ hipercolesterolemia primária; hiperlipidemia combinada (mista); e hipercolesterolemia familiar heterozigótica e homozigótica, quando a resposta à dieta e outras medidas não-farmacológicas forem inadequadas.

Contra-indicações de Citalor

Citalor (atorvastatina cálcica) é contra-indicado em pacientes que apresentem hipersensibilidade à quaisquer dos componentes de sua fórmula; doença hepática ativa ou elevações persistentes inesperadas das transaminases séricas, excedendo em 3 vezes o limite superior da normalidade; durante a gravidez ou lactação ou em mulheres em idade fértil que não estejam utilizando medidas contraceptivas eficazes. Citalor (atorvastatina cálcica) deve ser administrado a mulheres em idade fértil somente quando verificar-se altamente improvável a gravidez e quando estas pacientes tenham sido informadas dos potenciais riscos ao feto.

Advertências

Em indivíduos em fase de crescimento ou pré-púberes, a terapêutica de escolha inicial para a hipercolesterolemia familiar heterozigótica é constituída por fármacos não absorvidos, como a colestiramina ou o colestipol. A associação desses agentes com Citalor® (atorvastatina cálcica) pode ser utilizada para que doses mais elevadas de atorvastatina não sejam necessárias para atingir as metas de tratamento. Foram conduzidos estudos de eficácia e segurança em pacientes pediátricos com hipercolesterolemia familiar por um período máximo de 52 semanas. Portanto, recomenda-se adequada monitoração desses pacientes quando o período de administração de Citalor® for superior a 1 ano. Hepáticos: Assim como ocorre com outros agentes redutores de lípides da mesma classe, elevações moderadas (> 3 vezes o limite superior da normalidade) das transaminases séricas foram relatadas após tratamento com atorvastatina. A função hepática foi monitorada tanto durante estudos clínicos de atorvastatina pré-comercialização quanto em estudos pós-comercialização, administrando-se as doses de 10, 20, 40 e 80 mg. Aumentos persistentes nas transaminases séricas (> 3 vezes o limite superior da normalidade em duas ou mais ocasiões) ocorreram em 0,7% dos pacientes que receberam atorvastatina nestes estudos clínicos. As incidências dessas anormalidades foram de 0,2%, 0,2%, 0,6% e 2,3% para doses de 10, 20, 40 e 80 mg, respectivamente. Em geral, os aumentos não estavam associados à icterícia ou a outros sinais e sintomas clínicos. Quando a dose de atorvastatina foi reduzida ou o tratamento foi interrompido ou descontinuado, os níveis de transaminases retornaram aos níveis anteriores ao tratamento. A maioria dos pacientes continuou o tratamento com uma dose reduzida de atorvastatina sem seqüelas. Estudo Tratamento até Novas Metas (Treating to New Targets - TNT): no estudo TNT, incluindo 10.001 indivíduos com doença cardíaca coronariana clinicamente evidente tratados com Citalor® 10 mg/dia (n=5006) ou Citalor® 80 mg/dia (n=4995), foram observados mais eventos adversos sérios e descontinuações em decorrência de eventos adversos no grupo recebendo a dose alta de atorvastatina (92, 1,8%; 497, 9,9%, respectivamente) comparado ao grupo recebendo a dose baixa (69, 1,4%; 404, 8,1%, respectivamente) durante uma mediana de acompanhamento de 4,9 anos. Elevações persistentes nas transaminases (=3 vezes o limite superior da normalidade [LSN] duas vezes dentro de 4-10 dias) ocorreram em 62 (1,3%) indivíduos recebendo atorvastatina 80 mg e em nove (0,2%) indivíduos recebendo atorvastatina 10 mg. Elevações na creatina quinase (=10 vezes o LSN) foram de modo geral baixas, porém mais altas no grupo de tratamento recebendo a dose alta de atorvastatina (13; 0,3%) comparado ao grupo recebendo a dose baixa de atorvastatina (6; 0,1%). Estudo Redução Incremental nos Endpoints Através da Redução Agressiva de Lipídeos (Incremental Decrease in Endpoints Through Aggressive Lipid Lowering - IDEAL): o estudo IDEAL incluiu 8.888 indivíduos tratados com Citalor® 80 mg/dia (n=4439) ou sinvastatina 20-40 mg/dia (n=4449), não foi observada diferença na freqüência global de eventos adversos ou eventos adversos sérios entre os grupos de tratamento, durante uma mediana de tratamento de 4,8 anos. Testes de função hepática devem ser realizados antes do início e periodicamente durante o tratamento. Pacientes que desenvolverem qualquer sinal ou sintoma sugestivo de danos hepáticos devem realizar testes de função hepática. Os que desenvolverem níveis de transaminases elevados devem ser monitorados até que a(s) anormalidade(s) se resolva(m). Se um aumento de AST e ALT (TGO e TGP) maior que 3 vezes o limite superior da normalidade persistir, recomenda-se a redução da dose ou a descontinuação do tratamento com Citalor®. A atorvastatina pode causar elevação dos níveis de transaminases (vide “Reações Adversas”). A atorvastatina deve ser utilizada com precaução em pacientes que consomem quantidades substanciais de álcool e/ou apresentam histórico de doença hepática. Doença hepática ativa ou elevações persistentes e inesperadas das transaminases são contra-indicações ao uso de atorvastatina (vide “Contra-indicações”). Efeitos na Musculatura Esquelética: Mialgia foi relatada em pacientes tratados com atorvastatina (vide “Reações Adversas”). Miopatia, definida como dor ou fraqueza muscular em conjunto com aumentos nos valores de creatina fosfoquinase (CPK) maiores que 10 vezes o limite superior da normalidade, deve ser considerada em qualquer paciente com mialgias difusas, alterações da sensibilidade ou fraqueza muscular e/ou elevações consideráveis de CPK. Os pacientes devem ser informados a relatar imediatamente a ocorrência inesperada de dor muscular, alterações da sensibilidade ou fraqueza muscular, particularmente se for acompanhada de mal-estar ou febre. O tratamento comCitalor® deve ser descontinuado no caso de ocorrência de níveis consideravelmente elevados de CPK ou de diagnose ou suspeita de miopatia. O risco de miopatia durante o tratamento com fármacos desta classe é aumentado com a administração concomitante de ciclosporina, fibratos, eritromicina, niacina ou antifúngicos azólicos. Muitos destes fármacos inibem o metabolismo do citocromo P450 3A4 e/ou o transporte do fármaco. A CYP3A4 é a principal isoenzima hepática conhecida por estar envolvida na biotransformação da atorvastatina. Os médicos que considerarem o tratamento concomitante de atorvastatina e fibratos, eritromicina, medicamentos imunossupressores, antifúngicos azólicos ou niacina em doses que alteram o perfil lipídico, devem avaliar cuidadosamente os potenciais benefícios e riscos e devem monitorar cuidadosamente os pacientes para qualquer sinal e sintoma de dor muscular, alterações da sensibilidade ou fraqueza muscular, particularmente durante os meses iniciais de tratamento e durante qualquer período de aumento de dose de um dos medicamentos. Por isso, doses de atorvastatina menores (inicial e de manutenção) também devem ser consideradas quando a atorvastatina é co-administrada com os medicamentos citados. Suspensões temporárias de atorvastatina podem ser apropriadas durante a terapia com ácido fusídico (vide “Interações Medicamentosas”). Determinações periódicas de creatina fosfoquinase (CPK) podem ser consideradas em tais situações, mas não há qualquer garantia de que tal monitoração irá prevenir a ocorrência de miopatia grave. A atorvastatina pode causar elevação dos níveis de creatina fosfoquinase (vide “Reações Adversas”). Assim como ocorre com outros fármacos dessa classe, foram relatados raros casos de rabdomiólise acompanhada de insuficiência renal aguda decorrente de mioglobinúria. Histórico de comprometimento renal pode ser fator de risco para desenvolver rabdomiólise. Os efeitos musculoesqueléticos de tais pacientes devem ser monitorados frequentemente. O tratamento com Citalor® deve ser interrompido temporariamente ou descontinuado em qualquer paciente com uma condição grave e aguda sugestiva de miopatia ou que apresente um fator de risco que o predisponha ao desenvolvimento de insuficiência renal decorrente de rabdomiólise (por exemplo, infecção aguda grave, hipotensão, cirurgia de grande porte, politraumatismos, distúrbios metabólicos, endócrinos e eletrolíticos graves e convulsões não controladas). AVC Hemorrágico: Uma análise post-hoc de um estudo clínico com 4731 pacientes sem DAC que tiveram AVC ou AIT no período de 6 meses e foram iniciados com atorvastatina 80 mg, apresentaram uma incidência maior de AVC hemorrágico no grupo com atorvastatina 80 mg comparado ao grupo com placebo (55 da atorvastatina vs. 33 do placebo). Pacientes com AVC hemorrágico prévio parecem apresentar um risco maior para AVC hemorrágico recorrente (7 de atorvastatina vs. 2 de placebo). Entretanto, em pacientes tratados com atorvastina 80 mg ocorreram poucos eventos de AVC de qualquer tipo (265 vs. 311) e poucos eventos de DAC (123 vs. 204) (vide “Propriedades Farmacodinâmicas – AVC recorrente”).

Uso na gravidez de Citalor

Citalor® é contra-indicado durante a gravidez. Mulheres em idade fértil devem utilizar medidas contraceptivas eficazes. Citalor® deve ser administrado a mulheres em idade fértil somente quando a gravidez se verificar altamente improvável e desde que estas pacientes tenham sido informadas dos potenciais riscos ao feto. Citalor® é contra-indicado durante a lactação. Não se sabe se a atorvastatina é excretada no leite materno. Devido ao potencial de ocorrência de reações adversas em lactentes, mulheres utilizando Citalor® não devem amamentar. Citalor ® é um medicamento classificado na categoria X de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Interações medicamentosas de Citalor

O risco de miopatia durante o tratamento com inibidores da HMG-CoA redutase se apresenta aumentado com a administração concomitante de ciclosporina, fibratos, niacina em doses que alteram o perfil lipídico ou inibidores do citocromo P450 3A4, por exemplo, eritromicina e antifúngicos azólicos (vide a seguir e “Posologia – Uso combinado com outros medicamentos” e “Advertências e Precauções – Efeitos na Musculatura Esquelética”). Inibidores do citocromo P450 3A4: a atorvastatina é metabolizada pelo citocromo P450 3A4. Administração concomitante de atorvastatina com inibidores do citocromo P450 3A4 pode levar a aumentos na concentração plasmática de atorvastatina. A extensão da interação e potencialização dos efeitos dependem da variabilidade dos efeitos sobre o citocromo P450 3A4: inibidores do transportador OATP1B1: a atorvastatina e os metabólitos de atorvastatina são substratos do transportador OATP1B1. Os inibidores de OATP1B1 (por exemplo, ciclosporina) podem aumentar a biodisponibilidade da atorvastatina. A coadministração de atorvastatina 10 mg e ciclosporina 5,2 mg/kg/dia resultou em aumento de 7,7 vezes na exposição de atorvastatina (vide “Posologia – Uso combinado com outros medicamentos”); eritromicina/claritromicina: a co-administração de atorvastatina e eritromicina (500 mg, a cada 6 horas) ou claritromicina (500 mg, a cada 12 horas), inibidores conhecidos do citocromo P450 3A4, foi associada a concentrações plasmáticas mais elevadas da atorvastatina (vide “Advertências e Precauções – Efeitos na Musculatura Esquelética”); inibidores da protease: a co-administração de atorvastatina e inibidores da protease, inibidores conhecidos do citocromo P450 3A4, foi associada ao aumento nas concentrações plasmáticas de atorvastatina; cloridrato de diltiazem: a co-administração de atorvastatina (40 mg) com diltiazem (240 mg) foi associado com concentrações plasmáticas maiores de atorvastatina; cimetidina: um estudo de interação de atorvastatina com cimetidina foi realizado e não foi observada interação clinicamente significativa; itraconazol: a co-administração de atorvastatina (20 a 40 mg) e itraconazol (200 mg) foi associada ao aumento na AUC de atorvastatina; suco de grapefruit: contém 1 ou mais componentes que inibem a CYP 3A4 e pode aumentar as concentrações plasmáticas de atorvastatina, especialmente com consumo excessivo de suco de grapefruit (> 1,2 litros por dia). Indutores do citocromo P450 3A: a administração concomitante de atorvastatina com indutores do citocromo P450 3A4 (por ex., efavirenz, rifampicina) pode levar a reduções variáveis nas concentrações plasmáticas de atorvastatina. Devido ao mecanismo de interação dupla de rifampicina, (indução e inibição do citocromo P450 3A4 de hepatócito transportador de captação OATP1B1), é recomendada a co-administração de atorvastatina com rifampicina, porque a administração de atorvastatina após administração de rifamcipina foi associada com uma redução significativa das concentrações plasmáticas de atorvastatina. antiácidos: a co-administração de atorvastatina com um antiácido na forma de suspensão oral contendo hidróxido de magnésio e de alumínio provocou uma diminuição nas concentrações plasmáticas de atorvastatina de aproximadamente 35%; entretanto, a redução no LDL-C não apresentou alterações. antipirina: uma vez que a atorvastatina não afeta a farmacocinética da antipirina, não são esperadas interações com outros fármacos metabolizados através das mesmas isoenzimas. colestipol: as concentrações plasmáticas de atorvastatina foram menores (aproximadamente 25%) quando o colestipol foi administrado com atorvastatina. Entretanto, os efeitos nos lípides foram maiores quando a atorvastatina e colestipol foram coadministrados em comparação à administração isolada de qualquer um dos fármacos. digoxina: quando foram co-administradas doses múltiplas de digoxina e atorvastatina 10 mg, as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio não foram afetadas. Entretanto, as concentrações de digoxina aumentaram em aproximadamente 20% após a administração diária de digoxina com atorvastatina 80 mg. Pacientes utilizando digoxina devem ser monitorados adequadamente. azitromicina: a co-administração de atorvastatina (10 mg, 1 vez ao dia) e azitromicina (500 mg, 1 vez ao dia) não alterou as concentrações plasmáticas da atorvastatina. contraceptivos orais: a co-administração com um contraceptivo oral contendo noretindrona e etinilestradiol aumentou os valores de AUC da noretindrona e do etinilestradiol em aproximadamente 30% e 20%. Estas elevações devem ser consideradas na escolha do contraceptivo oral em mulheres utilizando atorvastatina. varfarina: foi realizado um estudo de interação de atorvastatina com varfarina e não foi observada qualquer interação clinicamente significante. anlodipino: num estudo de interação medicamentosa em pacientes saudáveis, a coadministração de atorvastatina 80 mg e anlodipino 10 mg resultou em um aumento de 18% na exposição de atorvastina que não foi clinicamente signiticativa. ácido fusídico: embora os estudos de interação entre atorvastatina e ácido fusídico não tenham sido conduzidos, problemas musculares graves, como rabdomiólise, foram relatados na experiência pós-comercialização com esta combinação. Os pacientes devem ser monitorados frequentemente e a suspensão temporária do tratamento com atorvastatina pode ser apropriada. outros tratamentos concomitantes: em estudos clínicos, a atorvastatina foi utilizada concomitantemente com agentes anti-hipertensivos e terapia de reposição de estrógenos sem evidências de interações adversas clinicamente significantes. Estudos de interação com agentes específicos não foram realizados.

Reações adversas / Efeitos colaterais de Citalor

Citalor (atorvastatina cálcica) é geralmente bem tolerado. As reações adversas têm sido geralmente de natureza leve e transitória. Menos que 2% dos pacientes foram descontinuados dos estudos clínicos devido a efeitos adversos atribuídos ao Citalor (atorvastatina cálcica). Os efeitos adversos mais frequentes (1% ou mais) associados ao tratamento c/ atorvastatina, em pacientes participando de estudos clínicos controlados foram constipação, flatulência, dispepsia, dor abdominal, cefaléia, náusea, mialgia, astenia, diarréia e insônia. Os seguintes efeitos adversos adicionais foram relatados em estudos clínicos c/ atorvastatina: edema angioneurótico, cãimbras musculares, miosite, miopatia, parestesia, neuropatia periférica, pancreatite, hepatite, icterícia colestática, anorexia, vômito, alopecia, prurido, erupção cutânea (rash), impotência, hiperglicemia e hipoglicemia. Nem todos os efeitos listados acima, tiveram uma relação de causalidade associada ao tratamento c/ atorvastatina. EXPERIÊNCIA PÓS-COMERCIALIZAÇÃO Os eventos adversos que foram relatados após a comercialização de Citalor (atorvastatina cálcica), que não estão listados acima e que podem não ter relação causal c/ a atorvastatina, inclui a rabdomiólise.

Citalor - Posologia

O paciente deve ser inserido em uma dieta padrão para redução do colesterol antes de iniciar o tratamento c/ Citalor (atorvastatina cálcica) e deve continuar c/ esta dieta durante o tratamento c/ Citalor (atorvastatina cálcica). A dose inicial usual é de 10 mg em dose única diária. A dose pode variar de 10 a 80 mg, em dose única diária. As doses podem ser administradas a qualquer hora do dia, c/ ou sem alimentos. As doses devem ser individualizadas de acordo c/ os níveis basais de LDL-C, o objetivo do tratamento e a resposta do paciente. Após o início e/ou durante a titulação de dose de atorvastatina, os níveis lipídicos devem ser analisados dentro de 2 a 4 semanas, e a dose deve ser ajustada de acordo. Hipercolesterolemia primária e Hiperlipidemia Combinada (mista): A maioria dos pacientes são controlados c/ 10 mg de atorvastatina em dose única diária. A resposta terapêutica é evidente dentro de 2 semanas, e a resposta máxima é geralmente atingida em 4 semanas. A resposta é mantida durante tratamento crônico. O seguinte roteiro de tratamento pode ser utilizado para estabelecer objetivos de tratamento: A. Objetivos de tratamento segundo o Programa Nacional de Colesterol dos EUA (NCEP) (a) para controle lipídico Doença aterosclerótica definida (b) Dois ou mais fatores de risco (c) (excluindo LDL-C) LDL-C / mg/dl (mmol/l) / LDL-C mg/dl (mmol/l) Nível Inicial / Objetivos Mínimos Não / Não / >190 (>4,9) / < 160 (<4,1) Não / Sim / >160 (>4,1) / < 130 (<3,4) Sim / Sim ou Não / >130 (d) (>3,4) / <100 (<2,6) a. National Cholesterol Education Program b. Doença cardíaca coronária ou doença vascular periférica (inclusive doença arterial carotídea sintomática). c. Outros fatores de risco para doença cardíaca coronária (DCC) incluem: idade (homens: >45 anos, mulheres: >55 anos ou menopausa prematura sem terapia de reposição estrogênica); histórico familiar de DCC prematura; tabagismo; hipertensão; concentrações confirmadas de HDL-C <35 mg/dl (<0,91 mmol/l); e diabetes mellitus. Subtraia um fator de risco, no caso de concentrações de HDL-C >60 mg/dl (>1,6 mmol/l). d. Em pacientes c/ DCC c/ níveis de LDL-C de 100 a 129 mg/dl, o médico deve exercer uma análise clínica para decidir quando iniciar o tratamento c/ o medicamento. Hipercolesterolemia familiar homozigótica: Adultos: Em um estudo em pacientes c/ hipercolesterolemia familiar homozigótica, a maioria dos pacientes respondeu a 80 mg de atorvastatina c/ uma redução maior que 15% no LDL-C (18%-45%). Crianças: A experiência no tratamento de pacientes pediátricos (c/ doses de atorvastatina de até 80 mg/dia) é limitada. Pacientes c/ Insuficiência Renal: A insuficiência renal não apresenta qualquer influência nas concentrações plasmáticas da atorvastatina ou na redução de LDL-C; portanto, o ajuste de dose não é necessário. Uso em Idosos: A eficácia e a segurança do uso do medicamento em pacientes idosos (70 anos de idade ou mais) utilizando as doses recomendadas são similares àquelas observadas na população em geral.

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas Mecanismo de Ação A atorvastatina, um agente hipolipemiante, é um inibidor seletivo e competitivo da 3-hidroxi- 3-metil-glutaril-coenzima A (HMG-CoA) redutase, a enzima limitante responsável pela conversão da HMG-CoA a mevalonato, um precursor dos esteróis, inclusive do colesterol. Em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica e heterozigótica, formas nãofamiliares de hipercolesterolemia e dislipidemia mista, a atorvastatina reduz o CT (colesterol total), LDL-C (lipoproteína de baixa densidade) e apo B (apolipoproteína B). A atorvastatina também reduz o VLDL-C (lipoproteínas de densidade muito baixa) e os triglicérides e produz aumentos variáveis no HDL-C (lipoproteínas de alta densidade). A atorvastatina diminui os níveis plasmáticos de colesterol e lipoproteínas através da inibição da HMG-CoA redutase e da síntese de colesterol no fígado, e aumenta o número de receptores de LDL hepáticos na superfície da célula, aumentando a absorção e o catabolismo do LDL. A atorvastatina reduz a produção e o número de partículas de LDL. Produz um aumento marcante e prolongado na atividade do receptor de LDL, além de promover uma alteração benéfica na qualidade das partículas de LDL circulantes. O fármaco é eficaz na redução de LDL em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica, uma população que não responde normalmente à medicação de redução lipídica. A atorvastatina e alguns de seus metabólitos são farmacologicamente ativos em humanos. O principal sítio de ação da atorvastatina é o fígado, que é o principal local de síntese de colesterol e clearance de LDL. A redução no LDL-C está mais relacionada à dose do medicamento do que à concentração sistêmica do fármaco. A individualização da dose do medicamento deve ser baseada na resposta terapêutica (vide “Posologia”). Em um estudo dose-resposta, a atorvastatina (10 – 80 mg) demonstrou reduzir as concentrações de CT (30% – 46%), LDL-C (41% – 61%), apo B (34% – 50%) e triglicérides (14% – 33%). Estes resultados são compatíveis em pacientes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica, formas não-familiares de hipercolesterolemia e hiperlipidemia mista, incluindo pacientes com diabetes melito não insulino-dependentes. Em pacientes com hipertrigliceridemia isolada, a atorvastatina reduz o CT, o LDL-C, o VLDLC, a apo B, triglicérides e não-HDL-C, e aumenta o HDL-C. Em pacientes com disbetalipoproteinemia, reduz a IDL-C (lipoproteína de densidade intermediária-colesterol). Em pacientes com hiperlipoproteinemia de Fredrickson tipos IIa e IIb, reunidos em 24 estudos controlados, o aumento percentual médio a partir do valor basal no HDL-C para atorvastatina (10 – 80 mg) foi de 5,1 – 8,7% de maneira não relacionada à dose. Além disso, a análise destes dados demonstrou uma redução significativa relacionada à dose nas proporções de CT/HDL-C e LDL-C/HDL-C, variando de -29 para -44% e -37 para -55%, respectivamente. Aterosclerose estudo de Reversão da Aterosclerose com Terapia Hipolipemiante Intensiva (REVERSAL), o efeito da atorvastatina 80 mg e da pravastatina 40 mg na aterosclerose coronária foi avaliado pelo ultra-som intravascular (USIV), durante a angiografia, em pacientes com doença arterial coronariana. Neste estudo randomizado, duplo-cego, multicêntrico, controlado, o USIV foi realizado em 502 pacientes no período basal e após 18 meses. No grupo tratado com a atorvastatina (n=253), a mudança média percentual observada no volume total do ateroma (critério principal do estudo), quando comparado ao período basal, foi -0,4% (p=0,98) e, +2,7% (p=0,001) no grupo da pravastatina (n = 249). Quando comparados aos da pravastatina, os efeitos da atorvastatina foram estatisticamente significantes (p=0,02). No grupo da atorvastatina, o LDL-C foi reduzido para uma média de 78,9 mg/dL ± 30 quando comparado ao período basal (cujo valor foi de 150 mg/dL ± 28), e no grupo da pravastatina o LDL-C foi reduzido para uma média de 110 mg/dL ± 26 quando comparado ao período basal (cujo valor foi de 150 mg/dL ± 26, p < 0,0001). O perfil de segurança e tolerabilidade dos 2 grupos de tratamento foram comparáveis. AVC recorrente No estudo de Prevenção do AVC pela Redução Agressiva nos Níveis de Colesterol (SPARCL – Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), os efeitos da atorvastatina 80 mg diários ou placebo sobre o AVC foram avaliados em 4731 pacientes que apresentavam AVC ou ataque isquêmico transitório (AIT) dentro do período de 6 meses e sem histórico de doença arterial coronária (DAC). O LDL-C médio foi de 73 mg/dL (1,9 mmol/L) durante o tratamento com atorvastatina e 129 mg/dL (3,3 mmol/L) durante o tratamento com placebo. O acompanhamento médio foi de 4,9 anos. A atorvastatina 80 mg reduziu o risco de endpoint primário de AVC fatal e não-fatal em 15% (HR 0,85; IC 95%, 0,72-1,00; p=0,05 ou 0,84; IC 95%; 0,71-0,99; p=0,03 após ajuste para fatores basais) comparado com o placebo. A atorvastatina 80 mg reduziu significativamente o risco de eventos coronarianos principais (HR 0,67; IC 95%, 0,51-0,89; p=0,006), qualquer evento de DAC (HR 0,60; IC 95%, 0,48-0,74; p<0,001), e procedimentos de revascularização (HR 0,57; IC 95%, 0,44-0,74; p<0,001). Em uma análise post-hoc, a atorvastatina 80 mg reduziu a incidência de AVC isquêmico (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p=0,01) e aumentou a incidência de AVC hemorrágico (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p=0,02) comparado ao placebo. A incidência de AVC hemorrágico fatal foi similar entre os grupos (17 de atorvastatina vs. 18 de placebo). A redução do risco de eventos cardiovasculares com atorvastatina 80 mg foi demonstrada em todos os grupos de pacientes exceto nos pacientes que entraram no estudo com AVC hemorrágico e apresentaram AVC hemorrágico recorrente (7 de atorvastatina vs. 2 de placebo), onde o número de eventos foi muito pequeno para discernir risco e benefício. Em pacientes tratados com atorvastatina 80 mg houve poucos casos de AVC de qualquer tipo (265 de atorvastatina vs. 311 de placebo) e poucos eventos de DAC (123 de atorvastatina vs. 204 de placebo). A mortalidade total foi similar nos grupos de tratamento (216 de atorvastatina vs. 211 de placebo). A incidência total de eventos adversos e eventos adversos sérios foi similar entre os grupos de tratamento. Hipercolesterolemia Familiar Heterozigótica em Pacientes Pediátricos Em um estudo clínico duplo-cego, placebo-controlado, seguido de uma fase aberta, com 187 meninas pós-menarca e meninos, com idades variando entre 10 e 17 anos (média de idade de 14,1 anos), com hipercolesterolemia familiar heterozigótica ou hipercolesterolemia grave, foram randomizados para atorvastatina 10 mg (podendo ser aumentada até 20 mg) (n=140) ou placebo (n=47) durante 26 semanas. Após esse período todos receberam atorvastatina durante 26 semanas. Os critérios para inclusão no estudo foram: um valor basal de LDL-C = 190 mg/dL ou; um valor basal de LDL-C = 160 mg/dL e histórico familiar positivo de hipercolesterolemia familiar heterozigótica ou doença cardiovascular prematura documentada em parentes de primeiro ou segundo grau. A atorvastatina diminuiu significantemente os níveis plasmáticos de CT, LDL-C, triglicérides e apo B durante as 26 semanas da fase duplo-cega. Mudança percentual média desde o valor basal ao endpoint na população com intenção de tratamento - meninos e meninas adolescentes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica ou hipercolesterolemia grave (placebo n=47 vs atorvastatina n=140): CT = - 1,5% vs -31,4%. LDL-C = -0,4% vs -39,6%. HDL-C = -1,9% vs 2,8%. Triglicérides = 1,0% vs -12,0%. Apo B 0,7%vs -34,0%. O valor médio de LDL-C alcançado foi de 130,7 mg/dL (variando entre 70,0 e 242,0 mg/dL) no grupo da atorvastatina em comparação a 228,5 mg/dL (variando entre 152,0 e 385,0 mg/dL no grupo placebo durante as 26 semanas da fase duplo-cega). Nesse estudo controlado limitado não foi observado qualquer efeito no crescimento ou maturação sexual em meninos ou alteração na duração no ciclo menstrual em meninas. A atorvastatina não foi avaliada em estudos clínicos controlados envolvendo pacientes prépúberes ou pacientes menores de 10 anos de idade. A segurança e eficácia das doses superiores a 20 mg não foram avaliadas em estudos controlados realizados com crianças. A eficácia de longo prazo da terapia com atorvastatina durante a infância para a redução da morbidade e mortalidade na idade adulta não foi estabelecida. Hipercolesterolemia (familiar heterozigótica e não-familiar) e Dislipidemia Mista (Fredrickson tipos IIa e IIb) A atorvastatina reduz o CT, LDL-C, VLDL-C, apo B, triglicérides e aumenta o HDL-C em pacientes com hipercolesterolemia e dislipidemia mista. A resposta terapêutica é observada dentro de duas semanas, e a resposta máxima ocorre normalmente em quatro semanas, mantendo-se durante a terapia. A atorvastatina é eficaz em uma grande variedade de pacientes com hipercolesterolemia, em pacientes com ou sem hipertrigliceridemia, em pessoas de ambos os sexos e idosos. Os estudos em pacientes pediátricos foram limitados a pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica. Em dois estudos multicêntricos, placebo-controlados, dose-resposta, em pacientes com hipercolesterolemia, a atorvastatina foi administrada uma vez ao dia por 6 semanas, reduzindo significativamente o CT, LDL-C, apo B e triglicérides. A partir de 2 estudos doseresposta em pacientes com hipercolesterolemia primária foram obtidos os seguintes resultados para placebo (n=21), atorvastatina 10mg (n=22), 20mg (n=20), 40mg (n=21) e 80mg (n=23) respectivamente: CT = 4%, -29%, -33%, -37%, -45%. LDL-C = 4%, -39%, -43%, -50%, -60%. Apo B = 3%, -32%, -35%, -42%, -50%. Triglicérides = 10%, -19%, -26%, - 29%, -37%. HDL-C = -3%, 6%, 9%, 6%, 5%. Não HDL-C/HDL-C = 7%, -34%, -41%, -45%, - 53%. Em pacientes com hiperlipoproteinemia de Fredrickson tipos IIa e IIb, agrupados a partir de 24 estudos clínicos controlados, as mudanças percentuais médias (25º e 75º percentil) do valor basal de HDL-C para atorvastatina 10, 20, 40 e 80 mg foram 6,4 (variando entre -1,4 e 14,0); 8,7 (variando entre 0 e 17); 7,8 (variando entre 0 e 16) e 5,1 (variando entre -2,7 e 15), respectivamente. Adicionalmente, as análises dos dados demonstraram um decréscimo consistente e significativo no CT, LDL-C, triglicérides, razão CT/HDL-C e LDL-C/HDL-C. Hipertrigliceridemia (Fredrickson tipo IV) A resposta à utilização de atorvastatina em 64 pacientes com hipertrigliceridemia isolada tratados em vários estudos clínicos está na tabela 1. Para os pacientes tratados com atorvastatina, o valor basal médio (mín; máx) de triglicérides foi de 565 (variando entre 267 e1502). Em um estudo sem grupo controle, 29 pacientes com idades variando entre 6 e 37 anos com hipercolesterolemia familiar homozigótica receberam doses diárias de 20 a 80 mg de atorvastatina. A média de redução do LDL-C no estudo foi de 18%. Vinte e cinco pacientes apresentaram uma redução média de LDL-C de 20% (variando entre 7 e 53%, média de 24%); os 4 pacientes restantes tiveram aumentos de 7% a 24% no LDL-C. Uso em Síndrome Isquêmica Aguda No estudo clínico “Redução da Isquemia Miocárdica através da Redução Intensiva dos Níveis de Colesterol”, mais conhecido como estudo MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering), foram estudados os efeitos da terapia com atorvastatina em eventos isquêmicos e sobre a mortalidade total. Nesse estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, foram avaliados 3086 pacientes com síndromes coronárias agudas, angina instável ou infarto do miocárdio não-transmural (infarto sem onda Q). Os pacientes foram tratados com procedimentos convencionais, incluindo dieta alimentar mais atorvastatina 80 mg ou placebo, administrado diariamente, por um período médio de tratamento de 16 semanas. Os níveis finais de LDL-C, CT, HDL-C e triglicérides foram 72; 147; 48 e 139 mg/dL, respectivamente, no grupo tratado com atorvastatina, e 135; 217; 46 e 187 mg/dL, respectivamente, no grupo utilizando placebo. A atorvastatina reduziu significantemente o risco de morte e eventos isquêmicos (Figura 1) em 16%. O risco de re-hospitalização para angina do peito com evidências documentadas de isquemia miocárdica foi reduzido significantemente em 26%. A atorvastatina reduziu o risco de morte e eventos isquêmicos de forma igual e consistente em todos os valores de LDL-C basais. Além disso, reduziu o risco de morte e eventos isquêmicos tanto em pacientes com infarto do miocárdio não-transmural (infarto sem onda Q) como em pacientes com angina instável, em homens e em mulheres e em pacientes com idade = 65 anos e > 65 anos. Prevenção de Complicações Cardiovasculares No estudo Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA), o efeito da atorvastatina na doença coronária fatal e não-fatal foi avaliada em 10305 pacientes hipertensos de 40 a 80 anos de idade (média de 63 anos), sem histórico de infarto do miocárdio e com níveis de triglicérides < 6,5 mmol/L (251 mg/dL). Além disso, apresentavam pelo menos 3 outros fatores de risco cardiovasculares. Neste estudo duplo-cego, placebocontrolado, os pacientes foram tratados com medicação anti-hipertensiva (meta de PA < 140/90 mmHg para não diabéticos e < 130/80 mmHg para diabéticos) e alocados para receber atorvastatina 10mg/dia (n = 5168) ou placebo (n = 5137). Considerando que o resultado do tratamento com a atorvastatina em comparação ao placebo excedeu o limiar de significância, em uma análise interina dos dados, o braço de redução lipídica foi encerrado precocemente (ASCOT-LLA) com 3,3 anos de seguimento ao invés de 5 anos, como originalmente planejado. A atorvastatina reduziu os índices relacionados aos seguintes eventos: Eventos coronarianos – redução de 36% (vs. placebo, p=0,0005); total de eventos cardiovasculares e procedimentos de revascularização – redução de 20% (vs. placebo, p=0,0008); total de eventos coronários – redução de 29% (vs. placebo, p=0,0006); AVC fatal e não-fatal – redução de 26% (vs. placebo, p=0,0332). Embora a redução de AVC fatal e não-fatal não tenha alcançado o nível de significância pré-definido (p=0,01), foi observada uma tendência favorável à redução de 26% do risco relativo. A mortalidade total e a mortalidade cardiovascular não foram reduzidas de forma significativa, apesar de ter sido observada uma tendência favorável. No Estudo Colaborativo Atorvastatina Diabetes (CARDS), o efeito da atorvastatina na doença cardiovascular fatal ou não-fatal foi avaliada em 2838 pacientes com diabetes tipo 2, com idade entre 40 e 75 anos, sem história prévia de doença cardiovascular e com LDL = 4,14 mmol/L (160 mg/dL) e triglicérides = 6,78 mmol/L (600 mg/dL). Além disso, todos os pacientes tinham pelo menos mais 1 fator de risco cardiovascular. Neste estudo randomizado, duplo-cego, multicêntrico, placebo-controlado, os pacientes foram tratados com atorvastatina 10 mg uma vez ao dia (n = 1428) ou com placebo (n = 1410) e acompanhados, em média, por 3,9 anos. Uma vez que o efeito do tratamento com atorvastatina sobre o endpoint primário preencheu as regras pré-definidas de eficácia para a interrupção do estudo, o CARDS foi terminado 2 anos antes do esperado. O efeito da atorvastatina na redução dos riscos absoluto e relativo foi o seguinte: Principais eventos cardiovasculares – redução de 37% do risco relativo (vs placebo, p=0,0010); IM (fatal e não-fatal, IM silencioso ) – redução de 42% do risco relativo (vs placebo, p=0,0070); AVC (fatal e não-fatal) – redução de 48% do risco relativo (vs placebo, p=0,0163). Uma redução no risco de morte de 27% (82 mortes no grupo placebo comparado a 61 mortes no braço tratado) foi observada com uma significância estatística limítrofe (p =0,0592). A incidência geral dos eventos adversos ou eventos adversos sérios foi similar entre os grupos sob tratamento. Doença cardíaca coronariana clinicamente evidente No estudo Tratamento até Novas Metas mais conhecido como Treating to New Targets (TNT), o efeito de Citalor® 80 mg/dia vs. Citalor® 10 mg/dia na redução de eventos cardiovasculares foi avaliado em 10.001 indivíduos (94% de raça branca, 81% de sexo masculino, 38% = 65 anos de idade) com doença cardíaca coronariana clinicamente evidente que tinham atingido a meta de LDL-C <130 mg/dL após completarem o período de introdução de 8 semanas com Citalor® 10 mg/dia, em regime aberto. Os indivíduos foram randomizados para receber 10 mg/dia ou 80 mg/dia de Citalor® e acompanhados por uma duração mediana de 4,9 anos. O endpoint primário foi o tempo até a primeira ocorrência de qualquer um dos seguintes eventos cardiovasculares importantes: óbito em decorrência de insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio não-fatal, parada cardíaca ressuscitada, e acidente vascular cerebral fatal e não-fatal. Os níveis médios de LDL-C, colesterol total, triglicérides e colesterol não-HDL e HDL na semana 12 foram de 73, 145, 128, 98 e 47 mg/dL durante o tratamento com 80 mg deCitalor® e 99, 177, 152, 129 e 48 mg/dL durante o tratamento com 10 mg de Citalor®.

Armazenagem

Citalor® deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), protegido da luz e umidade.

Citalor - Informações

A atorvastatina, um agente hipolipemiante, é um inibidor seletivo e competitivo da 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A (HMG-CoA) redutase, a enzima limitante responsável pela conversão da HMG-CoA a mevalonato, um precursor dos esteróis, inclusive do colesterol. Em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica e heterozigótica, formas não familiares de hipercolesterolemia e dislipidemia mista, a atorvastatina reduz o colesterol total, LDL-C (liporproteína de baixa densidade) e apolipoproteína B. A atorvastatina também reduz o VLDL-C (lipoproteínas de densidade muito baixa) e os triglicérides e produz aumentos variáveis no HDL-C (lipoproteínas de alta densidade). Os triglicérides e o colesterol no fígado são incorporados no VLDL e liberados no plasma para serem distribuídos nos tecidos periféricos. A lipoproteína de baixa densidade (LDL) é formada a partir do VLDL e é catabolizada principalmente através do receptor de LDL de alta afinidade. Assim como o LDL, o colesterol enriquecido de triglicérides (que é rico em lipoproteínas), incluindo o VLDL, a lipoproteína de densidade intermediária (IDL) e remanescentes, também podem promover aterosclerose. Freqüentemente são encontrados triglicérides plasmáticos elevados numa tríade com baixos níveis de HDL-colesterol e pequenas partículas de LDL, assim como em associação a fatores de risco metabólicos não-lipídicos, para doença arterial coronária. Da mesma forma, o triglicéride plasmático total não foi consistentemente demonstrado como sendo um fator de risco independente para DAC (doença arterial coronária). Além disso, o efeito independente do aumento do HDL ou diminuição do triglicérides no risco de morbidade e mortalidade coronária e cardiovascular não foi determinado. A atorvastatina diminui os níveis plasmáticos de colesterol e lipoproteínas através da inibição da HMG-CoA redutase e da síntese de colesterol no fígado, e aumentando o número de receptores de LDL hepáticos na superfície da célula, o que aumenta a absorção e o catabolismo do LDL. A atorvastatina reduz a produção e o número de partículas de LDL. A atorvastatina produz um aumento marcante e prolongado na atividade do receptor de LDL, além de promover uma alteração benéfica na qualidade das partículas de LDL circulantes. A atorvastatina é eficaz na redução de LDL em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica, uma população que não responde normalmente à medicação de redução lipídica.