TEQUIN

gatifloxacina

200mg e 400mg

comprimidos revestidos

APRESENTAÇÃO - TEQUIN

TEQUIN (gatifloxacina) 400mg comprimidos revestidos é apresentado  em embalagens contendo 5, 7 ou 10 comprimidos e em embalagem para uso hospitalar com 42 comprimidos em blister unitarizado.

USO ADULTO (a partir de 16 anos)

COMPOSIÇÃO - TEQUIN

Cada comprimido de TEQUIN 200mg e 400mg contém gatifloxacina sesquiidratada equivalente a 200mg e 400mg de gatifloxacina, respectivamente, e os seguintes ingredientes inativos: hidroxipropilmetilcelulose, estearato de magnésio, metilcelulose, celulose microcristalina, polietilenoglicol, polissorbato 80, simeticona, glicolato de amido sódico, ácido sórbico e dióxido de titânio.

INFORMAÇÕES AO PACIENTE - TEQUIN

Ação esperada do medicamento:  A eficácia de TEQUIN é refletida pela melhora do estado geral do paciente com a regressão dos sinais e sintomas da infecção.

Cuidados de armazenamento:  TEQUIN comprimidos revestidos deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC), bem fechado em sua embalagem original.

Prazo de validade:  Ao adquirir o medicamento, confira sempre o prazo de validade impresso na embalagem externa do produto. NUNCA USE MEDICAMENTO COM O PRAZO DE VALIDADE VENCIDO.

Gravidez e lactação : Informe ao seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término. Informe ao médico se está amamentando.

Cuidados de administração:  Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. TEQUIN pode ser administrado sem levar em conta o horário das refeições.

Interrupção do tratamento:  Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Reações adversas:  Informe ao seu médico quando do aparecimento de reações desagradáveis, como náuseas,vaginite, diarréia, dor de cabeça, tontura, dor no abdômen, vômitos, dificuldade de digestão, insônia ou alteração do paladar.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

Ingestão concomitante com outras substâncias: TEQUIN deve ser administrado  com um intervalo de pelo menos 2 horas antes ou após a ingestão de produtos contendo sulfato ferroso e/ou suplementos alimentares contendo zinco, magnésio ou ferro (por. ex.,  produtos polivitamínicos) e pelo menos 2 horas antes de produtosantiácidos que contenham alumínio e/ou magnésio. TEQUIN pode ser ingerido sem levar em conta as refeições, incluindo leite e suplementos que contenham cálcio.

Contra-indicações:  TEQUIN não deve ser utilizado por pacientes com sensibilidade à gatifloxacina, outros agentes antimicrobianos ou outros componentes da formulação.

Precauções:  Após a administração de TEQUIN, verifique a alteração ou não da capacidade de dirigir ou operar máquinas, tendo em vista terem sido relatados alguns casos de tontura após administração do produto.

NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO, PODE SER PERIGOSO PARA A SAÚDE.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS

- DESCRIÇÃO

TEQUIN contém gatifloxacina, um agente antibacteriano 8-metoxifluoroquinolona sintético de amplo espectro para administração oral. Seu nome químico é : (±)-1-ciclopropila-6-fluoro-1,4-diidro-8-metoxi-7-(3-metil-1-piperazinila)-4-oxo-3-ácido quinolinacarboxílico sesquiidratado. Sua fórmula molecular é C₁₉ H₂₂ FN₃ O₄ .11/2H₂O e peso molecular 402,42.
A gatifloxacina é um pó cristalino, de cor branca a levemente amarelo. Apresenta-se como racemato, sem rotação ótica. A solubilidade da gatifloxacina depende do pH, sendo que sua solubilidade aquosa máxima (40-60 mg/ml) ocorre com pH entre 2 e 5.

FARMACOLOGIA CLÍNICA - TEQUIN

A gatifloxacina é administrada na forma de racemato, com disposição e atividade antibacteriana dos enantiômeros R- e S- virtualmente idênticas. A gatifloxacina foi planejada quimicamente para: (1) maximizar sua atividade antibacteriana e diminuir a probabilidade de resistência antimicrobiana pela adição de um grupo ciclopropila na posição N-1 e um grupo metóxi na posição C-8. (2) minimizar sua toxicidade pela ausência do halóide na posição C-8, o que proporciona grande redução do potencial de fototoxicidade, e a adição do grupo piperazinila na  posição C-7 que minimiza a ligação ao receptor GABA e reduz o risco de tontura e (3) otimizar sua farmacocinética pela adição de um grupo metila em substituição ao grupo piperazinila na posição C7, o que prolonga a meia-vida (mantendo a dose de uma vez por dia), fornece estabilidade metabólica (evidenciada pela eliminação de droga inalterada principalmente por via renal), e pode minimizar a interação com as enzimas metabolizadoras de droga com uma diminuição correspondente do risco de interações droga-droga baseadas nometabolismo.

Absorção 
A gatifloxacina é bem absorvida no trato gastrintestinal após administração oral e pode ser ingerida sem levar em conta as refeições.  A biodisponibilidade absoluta da gatifloxacina é de 96%. Os picos de concentração plasmática da gatifloxacina ocorrem 1 a 2 horas após a administração oral.

As vias de administração oral e intravenosa da gatifloxacina podem ser consideradas intercambiáveis, uma vez que a farmacocinética da gatifloxacina após a administração intravenosa é similar à observada após a administração oral, quando ambas forem administradas em doses iguais. (Figura 1) (ver também POSOLOGIA e ADMINISTRAÇÃO).

Farmacocinética 
Os parâmetros farmacocinéticos médios da gatifloxacina após doses orais únicas de 200 mg, doses orais únicas e múltiplas de 400 mg e após infusões intravenosas de 200 mg e 400 mg de forma única ou múltipla em períodos de 1 hora estão relacionados na tabela a seguir:

Parâmetros farmacocinéticos da gatifloxacina (± Desvio padrão médio) 

             C_max  (µg/ml)    ^a   T_max  (horas)      AUC^b   (µg.h/ml)    T_1/2   (horas)    Vd_ss    (l/Kg)     Cl  (ml/min)    Cl_R     (ml/min)     RU (%)
TEQUIN compr. 200mg  dose única  (n=12)             1,98±0,40      1,00 (0,50, 2,50)      14,2±2,4      -      -      240,9 ±39,7      -      73,8±10,9
TEQUIN compr. 400mg  dose única (n=202)^c   dose múltipla (n=18)  dose múltipla (n=140)^d        3,79±0,98  4,23±1,28  4,21±1,89      1,00 (0,50, 6,00) 1,50 (0,50, 4,00) -      33,0±6,2  34,4±5,7  51,3±20,4      7,77 ±1,31 7,06 ±0,58 -      -  -  -      209,8 ±43,9 198,5 ±30,7 147,2 ±47,7      151,4 ±46,3 158,7 ±34,4 -      72,4±18,1  80,2±12,2  -
TEQUIN IV 200mg  dose única (n= 12)  dose múltipla (n= 8)^e       2,18±0,26  2,38±0,36      1,00 (0,67, 1,50) 1,00 (0,67, 1,00)     15,9±2,6  16,8±3,6     11,08 ±4,06 12,31 ±4,55     1,9 ±0,1 2,0 ±0,3     214,4 ±36,5 207,0 ±44,0     154,9 ±32,0 154,7 ±55,1     71,7±6,82  72,4±16,4 
TEQUIN IV 400mg  dose única (n= 30)  dose múltipla (n= 5)     5,52±0,99  4,56±0,61      1,00 (0,50, 1,00) 1,00 (1,00, 1,00)     35,1±6,7  35,4±4,6     7,43 ±1,56 13,90 ±3,89     1,5 ±0,2 1,6 ±0,5     196,1 ±33,4 190,5 ±24,0     123,7 ±40,9 161,0 ±42,6     62,3±16,7  83,5±13,8
a Média (mínimo; máximo)
b dose única: AUC(0- ), dose múltipla: AUC(0-24)
c n=184 para Cl; n=134 para Cl_R  e n=132 para RU
d com base no modelo de farmacocinética da população de pacientes; n= 103 para C_max  e n=7 para Cl_R  e RU
C_máx : Concentração sérica máxima
T_máx : Tempo para atingir a concentração sérica máxima (C_max )
AUC: Área sob a curva da concentração pelo tempo
T_1/2 ; Meia-vida sérica
Vd_SS : Volume de distribuição no estado de equilíbrio
Cl: Clearance total I.V. e clearance total aparente oral
Cl_R : Cclearance renal
RU: Recuperação urinária

A farmacocinética da gatifloxacina é linear e independe do tempo, quando administrada em doses variando de 200 a 800 mg por um período de até 14 dias. As concentrações no estado de equilíbrio são atingidas na dose do terceiro dia de gatifloxacina oral ou intravenosa. Em estado de equilíbrio,  as  concentrações plasmáticas  máxima e mínima alcançadas após um regime de dose de 400mg uma vez ao dia são de aproximadamente 4,2µg/ml e 0,4µg/ml, respectivamente, para a dose oral e 4,6µg/ml e 0,40µg/ml, respectivamente, para a dose intravenosa.
Distribuição 
A ligação da gatifloxacina às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 20%,  independente da concentração. O volume médio de distribuição da gatifloxacina em estado de equilíbrio (Vd_SS ) variou de 1,5 a 2,0 l/Kg. A gatifloxacina é amplamente distribuída no organismo em muitos tecidos e secreções corporais, como mostra a tabela a seguir. A rápida distribuição da gatifloxacina nos tecidos resulta em concentrações mais altas da gatifloxacina na maioria dos tecidos alvo que no soro.

 Tecido ou Secreção            Razão Tecido-Fluído/Soro (faixa)*
Respiratório 
    Macrófagos alveolares                    26,5 (10,9-61,1)
 Mucosa brônquica                        1,65 (1,12-2,22)
    Secreção da parede epitelial pulmonar            1,67 (0,81-4,46)
    Parênquema pulmonar                    4,09 (0,50-9,22)
 Mucosa sinusal                        1,78 (1,17-2,49)
    Escarro (dose múltipla)                    1,28 (0,49-2,38)
 Mucosa do ouvido médio                    4,10 (0,34-4,55)
Musculoesquelético, Pele
    Secreção de vesículas cutâneas                1,00 (0,50-1,47)
          Ossos                            0,62 (0,16-1,95)

Gastrintestinal
    Saliva                            0,88 (0,46-1,57)
 Bile                                5,34 (0,33-14,0)

Sistema Nervoso Central
    Líquido cerebroespinal (dose múltipla)            0,36 (0,21-0,45)

Aparelho Reprodutor
 Próstata                            1,88 (1,11-3,28)
    Secreção prostática                    1,23 (1,05-1,72)
    Ejaculado                            1,07 (0,86-1,32)
 Líquido seminal                        1,01 (0,81-1,21)
    Vagina                            1,22 (0,57-1,63)
          Colo uterino                            1,45 (0,56-2,64)
 Endométrio                                                                   1,95 (0,77-2,83)
    Miométrio                            1,63 (0,57-2,20)
          Trompa                            1,49 (0,53-2,56)
 Ovário                            1,80 (0,69-3,07)
 * Valores médios de 24 horas após administração de doses únicas (100, 150, 200, 300 e 400mg) e múltiplas (150 e 200mg duas vezes ao dia) de TEQUIN, exceto para secreção de vesículas cutâneas e saliva, cujo valor apresentado refere-se à AUC média.

Metabolismo 
A gatifloxacina sofre biotransformação limitada no homem com menos de 1% da dose eliminada na urina na forma dos metabólitos etilenodiamina e metiletilenodiamina.

Estudos in vitro  com isoenzimas do citocromo P450 (CYP) indicam que a gatifloxacina não inibe a CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ou a CYP1A2, sugerindo que a gatifloxacina provavelmente não altera a farmacocinética das drogas metabolizadas por estas enzimas (p. ex., teofilina, ciclosporina, varfarina, midazolam).

Estudos  in vivo  realizados em animais e no homem indicam que a gatifloxacina não é um indutor enzimático. Portanto, é improvável que altere seu próprio metabolismo ou de outras drogas que sejam administradas concomitantemente.

Eliminação 
Mais de 70% de uma dose de TEQUIN foi recuperada de forma inalterada na urina 48 horas após administração oral e intravenosa e 5% foi recuperado nas fezes. Menos de 1% da dose foi recuperada na urina na forma de dois metabólitos. Cristais de gatifloxacina não foram observados em pacientes que receberam doses superiores a 800 mg.

A gatifloxacina é eliminada como droga inalterada principalmente por via renal.  A meia-vida de eliminação média da gatifloxacina é de 7 a 14 horas, independentemente da dose e da via de administração. O "clearance" renal é independente da dose, e seus valores médios variam de 124 a 161 ml/min. A amplitude deste valor, juntamente com a significativa redução na eliminação da gatifloxacina observada quando da administração concomitante e probenecida, indica que a gatifloxacina passa por filtração glomerular e secreção tubular. A gatifloxacina pode também passar por eliminação biliar e/ou intestinal, uma vez que 5% da dose foi recuperada nas fezes como droga inalterada.

Fotossensibilidade 
TEQUIN não exibiu efeitos fototóxicos quando estudado  em voluntários sadios com doses orais de 400 mg uma vez ao dia durante 7 dias.

Populações Especiais
Voluntários Sadios versus Pacientes com Infecção:  a farmacocinética da gatifloxacina foi similar em voluntários sadios e em pacientes com infecção quando a função renal foi considerada.

Pacientes Geriátricos:  nenhum ajuste de dosagem é necessário em pacientes idosos quando da administração de TEQUIN, levando-se em conta apenas a idade. Após uma dose oral única de 400 mg de gatifloxacina em homens e mulheres jovens (18 a 40 anos de idade) e idosos (  65 anos de idade), foram observadas pequenas diferenças nas mulheres quanto a farmacocinética  da gatifloxacina. Mulheres idosas tiveram aumento de 21% na C_max  e de 32% na AUC em relação a mulheres jovens. Essas diferenças foram relacionadas à principalmente a uma  diminuição da função renal devido ao aumento da idade e não parecem ser clinicamente importantes.

Pacientes Pediátricos : a farmacocinética da gatifloxacina em pacientes menores que 16 anos de idade não foi estabelecida.

Sexo:  o ajuste de dosagem não é necessário em razão do sexo. Após uma dose oral única de 400 mg de gatifloxacina em pacientes do sexo masculino e feminino, ocorreram apenas pequenas diferenças na farmacocinética da gatifloxacina, principalmente em pacientes idosos. Mulheres idosas tiveram aumento de 21% na C_max  e de 33% na AUC em comparação a homens idosos. Esses resultados foram explicados por diferenças quanto ao peso corporal em função do sexo, e não são considerados clinicamente importantes.

Etnia:  não é necessário o ajuste de dose devido à etnia do paciente. A farmacocinética da gatifloxacina não foi significativamente afetada pela etnia dos indivíduos.

Insuficiência Hepática Crônica : o ajuste de dosagem de TEQUIN não é necessário em pacientes cominsuficiência hepática. Após dose oral única de 400 mg de gatifloxacina em indivíduos sadios e em pacientes com disfunção hepática (classificação de "Child Pugh" B ou C de cirrose), os valores de C_max  e AUC_{(0- )}  foram ligeiramente mais altos (32% e 23%, respectivamente) nos indivíduos com função hepática comprometida. Em razão da atividade antimicrobiana das quinolonas  ser dependente da concentração, não se espera que valores de Cmax, um pouco mais altos em pacientes hepaticamente comprometidos, causem  impacto negativo sobre o resultado do tratamento com TEQUIN nesta população de pacientes.

Insuficiência Renal:   em pacientes com insuficiência renal há redução no "clearance" de gatifloxacina e aumento da exposição sistêmica. É recomendada a redução da dosagem de TEQUIN em pacientes com "clearance" decreatinina < 30ml/min (Ver POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO/Ajuste de Dosagem em Pacientes com Insuficiência Renal).

Pacientes Diabéticos:  a farmacocinética da gatifloxacina em pacientes com diabetes tipo 2 (diabetes mellitus não insulinodependente) após doses orais de 400mg por dia por períodos de 10 dias foi comparável a farmacocinética de indivíduos sadios.

Homeostase Glicêmica:  não foram observadas alterações clinicamente significativas na tolerância à glicose (por avaliação da curva de tolerância à glicose oral) e na homeostase glicêmica (por avaliação da glicose sérica em jejum, da insulina sérica e do peptídeo c) após doses únicas ou múltiplas por infusão intravenosa de 200mg a 800mg de TEQUIN em voluntários sadios, ou 400mg em doses orais diárias de TEQUIN por períodos de 10 dias em pacientes com diabetes do tipo 2 (diabetes mellitus não insulinodependente). Aumentos discretos e transitórios da insulina sérica e decréscimos das concentrações de glicose foram observados após a primeira dose de gatifloxacina oral ou intravenosa. Após doses múltiplas orais de TEQUIN em pacientes com diabetes do tipo 2 controlada com gliburida, foi observada diminuição das concentrações de insulina sérica após avaliação daglicose oral, apesar da tolerância à glicose oral não ter sido afetada. Assim sendo, recomenda-se cuidadosa monitoração da glicose sanguínea nesses pacientes (ver PRECAUÇÕES).

Eletrocardiograma:  não foram observadas alterações eletrocardiográficas (notavelmente quanto ao intervalo QTc) após doses intravenosas únicas ou múltiplas (200, 400, 600 e 800mg por infusão intravenosa de uma hora) de TEQUIN em voluntários sadios e doses orais múltiplas (400mg uma vez ao dia durante 10 dias) de TEQUINem pacientes com diabetes do tipo 2.

Espirometria:  não foram observadas alterações clinicamente significativas na espirometria após doses únicas ou múltiplas de 200, 400, 600 e 800mg por infusão intravenosa em indivíduos sadios.
Interação Medicamentosa : a exposição sistêmica da gatifloxacina aumenta após administração concomitante deTEQUIN e probenecida, e é reduzida após administração concomitante com sulfato ferroso ou antiácidoscontendo sais de alumínio ou magnésio. Doses orais de TEQUIN devem ser administradas pelo menos 2 horas antes ou 2 horas após a ingestão de sulfato ferroso e suplementos alimentares contendo zinco, magnésio ou ferro (como produtos polivitamínicos). Doses orais de TEQUIN devem ser administradas pelo menos 2 horas antes da ingestão de antiácidos contendo alumínio/magnésio (ver POSOLOGIA e ADMINISTRAÇÃO/Interações medicamentosas e PRECAUÇÕES/Interação medicamentosa).

Probenecida  - a administração concomitante de TEQUIN (200mg em dose oral única) e probenecida (500mg duas vezes ao dia por 1 dia) resulta num aumento de 42% na AUC e num prolongamento da meia-vida da gatifloxacina de 44%.

Sulfato ferroso  - quando TEQUIN (400mg em doses orais únicas) foi administrado concomitantemente com sulfato ferroso (325mg em dose oral única), a biodisponibilidade da gatifloxacina foi significativamente reduzida (54% de redução na C_max  em média, e 35%  na AUC média).

Antiácido contendo alumínio/magnésio  - quando administrado 2 horas antes,  concomitantemente ou 2 horas apósantiácidos contendo magnésio/alumínio, ocorreram diminuições nas C_max  de gatifloxacina da ordem de respectivamente,  47%, 69% e 15% e na AUC de 40%, 64% e 17%.

Digoxina  - a administração concomitante de TEQUIN (400mg oral uma vez ao dia) e digoxina (0,25mg oral uma vez ao dia durante 7 dias) em voluntários sadios não alterou a farmacocinética da gatifloxacina. De maneira geral, foram observados apenas aumentos modestos na C_max  e AUC da digoxina (12% e 19%, respectivamente) e aumentos nas concentrações da digoxina em 3 de 11 pacientes. Como com outros antibacterianos, esta elevação pode ser devida à eliminação de Eurobacterium lentum , um anaeróbio encontrado no trato gastrintestinal de 10% da população em geral e que parece ser responsável pela degradação pré-sistêmica da digoxina. Pacientes recebendo digoxina devem ser monitorados quanto aos sinais e sintomas de toxicidade. Pacientes que manifestem estes sinais e/ou sintomas de intoxicação devem ter suas concentrações séricas de digoxina determinadas e sua dosagem ajustada apropriadamente (ver PRECAUÇÕES/Interação medicamentosa).

MICROBIOLOGIA - TEQUIN

A gatifloxacina é uma fluoroquinolona 8-metóxi com atividade in vitro  contra amplo espectro de microorganismos aeróbicos e anaeróbicos, Gram negativos e Gram positivos. A gatifloxacina é também ativa contra microorganismos atípicos clinicamente importantes.  A gatifloxacina tem um grupo 8-metóxi que demonstrou aumentar a ação bactericida, diminuir a taxa de desenvolvimento de resistência às quinolonas, e aumentar a inibição da DNA girase. A ação antibacteriana da gatifloxacina resulta da inibição da DNA girase e da topoisomerase IV. A DNA girase é uma enzima essencial, envolvida na replicação, transcrição e reparação do DNA bacteriano. A topoisomerase IV é uma enzima conhecida por desempenhar uma função-chave na partição do DNA cromossômico durante a divisão celular bacteriana. Diferentemente de muitas quinolonas, a atividade antibacteriana da gatifloxacina não é afetada pelos inibidores da síntese protéica ou do RNA e não requer divisão celular. O mecanismo de ação das fluoroquinolonas, incluindo a gatifloxacina, é diferente do mecanismo das penicilinas, cefalosporinas, aminoglicosídeos, macrolídeos e tetraciclinas. Portanto, as fluoroquinolonas podem ser ativas contra patógenos que são resistentes a estes outros antibióticos. Não há resistência cruzada entre a gatifloxacina e as classes de antibióticos acima mencionadas. Com base em testes de sinergismo in vitro , a gatifloxacina demonstrou, em geral, ser aditiva a  antibióticos de outras classes em relação a inibição bacteriana.

A gatifloxacina demonstrou ser ativa, in vitro  e em infecções clínicas, contra a maioria das cepas dos microorganismos descritos a seguir, tanto in vitro  como nas infecções clínicas descritas no item Indicações:

Microorganismos aeróbios Gram positivosEnterococcus faecalis  (muitas cepas são apenas moderadamente sensíveis)
Staphylococcus aureus  (cepas meticilinossensíveis)
Staphylococcus saprophyticus
Streptococcus pneumoniae  (cepas penicilinorresistentes e penicilinossensíveis)
Estreptococos  -hemolíticos (incluindo S. pyogenes e S. agalactiae )

Microorganismos aeróbios Gram negativos
Acinetobacter lwoffi
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Haemophilus parainfluenzae
Klebsiella pneumoniae
Moraxella catarrhalis
Proteus mirabilis 
Pseudomonas aeruginosa  (muitas cepas são apenas moderadamente sensíveis)
Neisseria gonorrhoeae
Outros microorganismos
Chlamydia pneumoniae
Legionella pneumophila
Mycoplasma pneumoniae

Testes de Sensibilidade

Técnicas de Diluição 
Métodos quantitativos são usados para determinar as concentrações antimicrobianas inibitórias mínimas (CIMs). Estes CIMs fornecem estimativas quanto a sensibilidade da bactéria aos compostos antimicrobianos. As CIMs devem ser determinadas usando-se um procedimento padronizado. A padronização dos procedimentos está baseada nos métodos de diluição (caldo ou ágar) ou equivalente (por ex.: E-teste) com concentrações de inóculo padronizadas e concentrações padronizadas de gatifloxacina.  Os valores de CIM devem ser interpretados de acordo com o seguinte critério:

Para organismos aeróbios não fastidiosos:
CIM (µg/ml)            Interpretação  
2,0                sensível (S)
4,0                intermediário (I)
8,0                resistente (R)

Para Haemophilus  spp^a .:
CIM (µg/ml)            Interpretação  
2,0                sensível (S)

^a Este padrão de interpretação é aplicável somente para testes de sensibilidade de microdiluição comHaemophilus spp. usando meio de teste de Haemophilus  (HTM)

Para Streptococcus spp. incluindo Streptococcus pneumoniae^b :
CIM (µg/ml)            Interpretação  
1,0                sensível (S)
2,0                intermediário (I)
4,0                resistente (R)

^b Estes padrões de interpretação são aplicáveis somente para testes de sensibilidade de microdiluição usando caldo cátion ajustado de Mueller-Hinton com lisado sanguíneo eqüino.

Para Neisseria gonorrhoeae^c :
CIM (µg/ml)            Interpretação  
0,125            sensível (S)
0,25                intermediário (I)
0,5                resistente (R)

^c  Estes padrões de interpretação são aplicáveis para testes de agar com agar CG e suplemento de crescimento definido a 1%.

Para bactérias anaeróbias:
CIM (µg/ml)            Interpretação  
2,0                sensível (S)
4,0                intermediário (I)
8,0                resistente (R)

Técnicas de Difusão 
Os métodos quantitativos que requerem a medida da zona de diâmetro também fornecem estimativas reproduzíveis da sensibilidade da bactéria para os compostos antimicrobianos. Um destes procedimentos padronizados necessitam o uso de concentrações padronizadas de inóculo. Este procedimento usa discos impregnados com 5µg de gatifloxacina para o teste de sensibilidade de microorganismos à gatifloxacina.

Os relatos obtidos dos resultados laboratoriais do testes de sensibilidade padrão em disco com 5µg de gatifloxacina devem ser interpretados de acordo com o seguinte critério:

Para organismos aeróbios não fastidioso:
Diâmetro da zona (mm)                Interpretação 
18                            sensível (S)
15 - 17                        intermediário (I)
14                            resistente (R)

Para Haemophilus  spp^g .
Diâmetro da zona (mm)                Interpretação 
18                            sensível (S)

^g  Este padrão de diâmetro de zona é aplicável somente para testes com Haemophilus spp. usando meio de teste de Haemophilus  (HTM)

Para Streptococcus spp. incluindo Streptococcus pneumoniae^h :
Diâmetro da zona (mm)                Interpretação 
18                            sensível (S)
15 - 17                        intermediário (I)
14                            resistente (R)

^h Estes padrões de diâmetro de zona são aplicáveis somente para testes usando suplemento de agar de Mueller-Hinton em sangue de ovelha a 5% incubado em CO₂  à 5%.

Para Neisseria gonorrhoeaeⁱ :
Diâmetro da zona (mm)                Interpretação 
38                            sensível (S)
34 - 37                        intermediário (I)
33                            resistente (R)

i Estes padrões de interpretação são aplicáveis para testes de difusão em disco com agar CG e suplemento de crescimento definido a 1% em CO₂ . à 5%. A interpretação envolve a correlação do diâmetro obtido no teste de disco com o CIM da gatifloxacina

- INDICAÇÕES

TEQUIN está indicado em pacientes a partir de 16 anos para o tratamento das seguintes infecções quando causadas por bactérias sensíveis:

Pneumonia adquirida na comunidade

Exacerbação aguda bacteriana de bronquite crônica

Sinusite aguda

Infecções não-complicadas de pele e estruturas cutâneas

Infecções não-complicadas do trato urinário (cistite)

Infecções complicadas do trato urinário

Pielonefrite

Gonorréia uretral, faríngea e retal não-complicadas, em pacientes do sexo masculino, e gonorréia endocervical, faríngea e retal em pacientes do sexo feminino.

CONTRA-INDICAÇÕES - TEQUIN

TEQUIN é contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade à gatifloxacina, agentes antimicrobianos da classe das quinolonas ou a qualquer outro componente da formulação deste produto.

ADVERTÊNCIAS - TEQUIN

A segurança e eficácia da gatifloxacina em mulheres grávidas e lactantes não foi estabelecida (ver também PRECAUÇÕES/Gravidez e Amamentação).

Como com outros agentes da classe das quinolonas, a gatifloxacina causou artropatia e/ou clondrodisplasia em ratos e cachorros imaturos. Não se conhece a relevância destes resultados com relação ao uso clínico da gatifloxacina.

Convulsões, aumento da pressão intracraniana e psicose foram relatados em pacientes que receberam quinolonas. As quinolonas podem também causar estimulação do sistema nervoso central, podendo levar a tremores, agitação, convulsões, confusão, alucinações, paranóia, depressão, pesadelos e insônia. Estas reações podem ocorrer após a primeira dose. Caso ocorram, a droga deve ser interrompida e  tomadas as medidas adequadas.

Assim como com outras quinolonas, TEQUIN deve ser usado com cautela em pacientes com suspeita ou histórico de distúrbios do SNC, como aterosclerose cerebral grave, epilepsia e outros fatores que predisponham a convulsões.

Reações de hipersensibilidade e/ou reações anafiláticas sérias e ocasionalmente fatais foram relatadas em pacientes sob terapia com quinolonas. Estas reações podem ocorrer após a primeira dose. Algumas reações foram acompanhadas por colapso cardiovascular, hipotensão/choque, tontura, perda da consciência, zunido,angioedema (incluindo edema/inchaço de língua, laringe, garganta e face), obstrução respiratória (incluindobroncoespasmo, diminuição da respiração e dificuldade respiratória aguda), dispnéia, urticária, prurido, e outras reações cutâneas graves.

TEQUIN deve ser descontinuado ao primeiro sinal de erupção cutânea ou de qualquer outra manifestação de hipersensibilidade. Reações graves de hipersensibilidade aguda podem requerer tratamento emergencial.Eventos graves e algumas vezes fatais, alguns devidos à hipersensibilidade e outros de etiologiaincerta, foram relatados em pacientes recebendo terapia com algum antibiótico. Estes eventos podem ser graves e, em geral, ocorrem após a administração de doses múltiplas. As manifestações clínicas podem incluir um ou mais dos seguintes eventos: febre, erupção cutânea ou reações dermatológicas graves (por. ex., necrólise epidérmica tóxica, Síndrome de Stevens Johnson); vasculite, artralgia, mialgia, doença do soro, pneumonitealérgica, nefrite intersticial, falha ou insuficiência aguda da função renal; hepatite, icterícia, falha ou necrosehepática aguda; anemia, inclusive hemolítica e aplástica; trombocitopenia, inclusive púrpura trombocitopênica trombótica; leucopenia, agranulocitose, pancitopenia; e/ou outras anormalidades hematológicas.

Colite pseudomembranosa foi relatada com praticamente todos os agentes antibacterianos, inclusive TEQUIN e pode variar quanto a intensidade de leve a grave e com  risco de vida. É importante, portanto, considerar estediagnóstico nos pacientes que apresentem diarréia após a administração de qualquer agente antibacteriano. O tratamento com agentes antibacterianos altera a flora do cólon e pode permitir o supercrescimento de Clostridia . Estudos indicam que uma toxina produzida pelo Clostridium  difficile é a principal causa de colite associada a antibióticos. Após ter sido estabelecido o diagnóstico de colite pseudomembranosa, devem ser iniciadas medidas terapêuticas apropriadas.

Embora não tenham sido observadas nos estudos clínicos realizados com TEQUIN, foram relatadas rupturas de ombros, mãos e tendões de Aquiles que necessitaram de reparação cirúrgica ou que resultaram em incapacitação prolongada em pacientes recebendo quinolonas. TEQUIN deve ser descontinuado caso ocorra dor, inflamação ou ruptura de  tendão. Os pacientes devem evitar ou diminuir os exercícios até que os diagnósticos de tendinite ou de ruptura de tendão tenham sido seguramente excluídos. A ruptura de tendão pode ocorrer durante ou após a terapia com quinolonas.

Os agentes antimicrobianos, quando usados em altas doses por curtos períodos de tempo no tratamento dagonorréia, pode mascarar ou retardar sintomas de sífilis incubada. A gatifloxacina não demonstrou ser eficaz no tratamento da sífilis.

- PRECAUÇÕES

Pacientes com Insuficiência Renal 
A administração de TEQUIN deve ser realizada com cautela em pacientes com insuficiência renal.  Deve-se realizar cuidadosa observação clínica e avaliações laboratoriais adequadas antes e durante o tratamento, visto que a eliminação da gatifloxacina pode ser reduzida nestas condições. Em pacientes com "clearance" decreatinina < 30ml/min, é necessário o ajuste da dosagem de modo a evitar acúmulo de gatifloxacina devido à redução do "clearance" (ver POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO/Ajuste de Dosagem em Pacientes com Insuficiência Renal e FARMACOLOGIA CLÍNICA/Populações Especiais)

Homeostase Glicêmica
Como com outras quinolonas, foram relatados distúrbios glicêmicos no sangue, inclusive hiper e hipoglicemiasintomáticas, em geral em pacientes diabéticos recebendo tratamento concomitante com hipoglicemiantes orais(p. ex. gliburida) ou com insulina. Nestes pacientes é recomendada cuidadosa monitoração da glicose sanguínea.

Interação Medicamentosa 
Não foram observadas interações significativas com leite ou carbonato de cálcio quando ingeridos concomitantemente com TEQUIN em voluntários sadios. Não ocorreram interações farmacocinéticas significativas quando da administração de TEQUIN em voluntários sadios concomitantemente a drogas metabolizadas pelo citocromo P450 (CYP), isto é, cimetidina, midazolam, teofilina, varfarina ou quando da administração em  pacientes diabéticos que estejam recebendo gliburida. Estes resultados e os dados dos estudos in vitro   sugerem que a gatifloxacina provavelmente não altera significativamente o clearance metabólico de drogas metabolizadas pelas isoenzimas CYP3A, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6. Não é necessário ajuste de dose quando do uso concomitante destas drogas com TEQUIN.

Sulfato ferroso ou  suplementos alimentares contendo zinco, magnésio ou ferro (como os produtos multivitamínicos) podem ser administrados 2 horas antes ou 2 horas após TEQUIN  e antiácidos contendo alumínio/magnésio, 2 horas após a administração de TEQUIN, sem que ocorra qualquer interação farmacocinética significativa (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA/Interação Medicamentosa).

A administração concomitante de TEQUIN e digoxina não produz alterações significativas na farmacocinética da gatifloxacina. No entanto, observou-se aumento na concentração de digoxina em 3 de 11 pacientes. Desta forma, pacientes recebendo digoxina devem ser monitorados quanto aos sinais e/ou sintomas de toxicidade por digoxina. Em pacientes que manifestem sinais e/ou sintomas de intoxicação por digoxina, as concentrações séricas de digoxina devem ser determinadas e sua dosagem ajustada de forma apropriada (ver FARMACOLOGIACLÍNICA/Interação Medicamentosa).

A exposição sistêmica de TEQUIN aumenta significativamente com a administração concomitante de probenecida. (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA/Interação Medicamentosa).

Interações Laboratoriais 
Não há relatos da ocorrência de interações de TEQUIN com testes laboratoriais.

Carcinogênese, Mutagênese, Teratogênese e Comprometimento da Fertilidade 
A gatifloxacina foi administrada a camundongos B6C3F1 em uma dieta de 18 meses com doses de até 81mg/Kg/dia em machos e 90mg/Kg/dia em fêmeas, os quais não demonstraram aumento nas neoplasias. Estas doses forneceram exposições sistêmicas cumulativas [áreas da curva de concentração plasmática pelo tempo(AUC )] durante o ciclo do estudo, que foram superiores 5 a 7 vezes a exposição cumulativa (AUC) para humanos que receberam 400mg por dia durante 14 dias.

Em  um estudo de carcinogenicidade com uma dieta de 2 anos realizada em ratos Fischer 344, não foram observados aumentos nos índices de neoplasias em animais machos que receberam doses de até 47mg/Kg/dia e fêmeas com doses de até 139mg/Kg/dia (exposição cumulativa de aproximadamente 19 a 42 vezes a exposição cumulativa observada em humanos que receberam 400mg por dia durante 14 dias). Foi observado aumento estatisticamente significativo, comparativamente ao controle,  na incidência de leucemia linfocítica grandes células nos machos tratados com a alta dose de 100mg/Kg/dia (exposição cumulativa de aproximadamente 48 vezes  a exposição cumulativa humana com uma dose diária de 400mg em um período de 14 dias). Embora os ratos Fischer 344 tenham alta taxa espontânea de leucemia linfocítica de grandes células, a incidência ocorrida nos machos recebendo alta dose excedeu levemente o índice estabelecido para esta cepa. Os resultados obtidos nos animais machos recebendo alta dose podem representar uma predisposição genética acentuada para leucemialinfocítica de grandes células nos ratos Fischer 344 e não representam dados de segurança pertinentes ao uso clínico de gatifloxacina no ser humano.

Em testes de toxicidade genética, a gatifloxacina foi negativa para o teste Ames e em quatro estudos in vitro ,  que incluíram testes orais e intravenosos micronucleares em camundongos, um teste de citogenicidade em ratos e um teste oral de reparação de DNA em ratos. A gatifloxacina foi avaliada como positiva nos ensaios de mutação genética in vitro  usando células V-79 de hamster chineses e de citogenicidade in vitro  usando células CHL/IU de hamsters chineses. Estes resultados não foram considerados inesperados; resultados similares foram observados com outras quinolonas e parece estar relacionado aos efeitos inibitórios das altas doses destes agentes na DNA tipoisomerase tipo II dos eucarióticos. Esta enzima está relacionada à DNA girase bacteriana, alvo no qual todas as quinolonas exercem seu efeito antibacteriano.
Não se observaram efeitos teratogênicos em ratos ou coelhos com doses de gatifloxacina de até 150 ou 50mg/Kg, respectivamente (aproximadamente 20 e 6 vezes a dose humana máxima baseado em mg/Kg ou 0,7 e 1,5 vezes com base na exposição sistêmica). O retardo no desenvolvimento da ossificação esquelética, incluindocostelas onduladas, foi observado em fetos de ratos com doses de gatifloxacina que produziram toxicidade materna (150mg/Kg/dia oral, 30mg/Kg/dia intravenosa). Resultados similares foram observados com outras quinolonas. Estas alterações não foram observadas em ratos ou coelhos com doses orais de gatifloxacina de até 50mg/Kg (aproximadamente 6 vezes a dose humana máxima em mg/Kg ou 0,2 e 1,5 vezes com base na exposição sistêmica).

Não ocorreram efeitos adversos sobre a fertilidade ou a reprodução de ratos que receberam gatifloxacina oral em doses de até 200mg/Kg/dia [25 vezes a dose humana máxima em mg/Kg equivalente à dose humana máxima com base na exposição sistêmica (AUC)].

Gravidez 
Como não há estudos adequados e bem controlados durante a gravidez, TEQUIN deve ser usado durante agravidez somente se o benefício superar o risco potencial para o feto.

Amamentação 
Não se tem conhecimento se a gatifloxacina é eliminada no leite humano, porém como muitas drogas o são, deve-se ter cautela quando TEQUIN for administrado a mulheres no período de amamentação. A gatifloxacina é eliminada no leite de ratas.

Uso Pediátrico 
A segurança e a eficácia da gatifloxacina na população pediátrica ( < 16 anos) não foi estabelecida.

Uso Geriátrico 
Nos estudos clínicos com dose múltipla realizados com a gatifloxacina, 22% dos pacientes tinham 65 anos de idade ou mais e 10%,  75 anos ou mais. Não se observaram diferenças globais quanto à segurança e eficácia entre esta população e a de indivíduos mais jovens, não tendo outras experiências clínicas relatadas identificado diferenças nas resposta entre pacientes idosos e mais jovens; porém uma maior sensibilidade de alguns idosos não pode ser desconsiderada.

Operar/Dirigir Máquinas 
Os efeitos de TEQUIN sobre a habilidade do paciente quanto a dirigir veículos ou operar maquinas não foram especificamente estudados. Como houve relatos de tonturas em aproximadamente 3% dos pacientes recebendoTEQUIN nos estudos clínicos (ver EVENTOS ADVERSOS), o paciente deve ser alertado quanto a essa possibilidade.

- REAÇÕES ADVERSAS

Mais de 3900 pacientes foram tratados com gatifloxacina em estudos de eficácia clínica com dose única e múltipla realizados mundialmente.

Eventos Clínicos 
Nos estudos de gatifloxacina, a maioria dos eventos adversos foi descrita como de leve  intensidade. A gatifloxacina foi descontinuada  em 3% dos pacientes em razão da presença de eventos adversos  relacionados com a droga.

Eventos adversos relacionados com a droga (relatados pelos investigadores como definidamente, provavelmente ou possivelmente relacionados com a droga em estudo)  que ocorreram em 1% ou mais dos pacientes recebendo gatifloxacina em estudos clínicos de dose única e múltipla estão descritos na tabela a seguir:

  Náuseas    8%
Vaginite    6%    
Diarréia    4%    
Cefaléia    3%    
Tontura    3%    
Dor abdominal    2%    
Vômitos    2%    
Dispepsia    1%    
Insônia    1%    
Alteração do paladar    1%    

Em pacientes que foram tratados apenas com dose intravenosa ou com dose intravenosa seguida de terapia oral, a incidência de eventos adversos foi similar aos que receberam tratamento oral.

Eventos adversos adicionais relacionados à droga, considerados clinicamente relevantes que ocorreram entre 0,1% e 1% (eventos adversos incomuns/infrequentes) dos pacientes que receberam gatifloxacina nos estudos clínicos de dose única e múltipla foram os seguintes:

Orgânicos Gerais:  reações alérgicas, calafrios, febre, dor nas costas, dor no peito.
Cardiovasculares:  palpitação.
Digestivos:  constipação, glossite, monilíase oral, estomatite, úlcera oral.
Metabólico:  edema periférico.
Sistema Nervoso:  sonhos  anormais, parestesia, tremores, vasodilatação, vertigem.
Respiratórios:  dispnéia, faringite.
Pele/Anexos: erupções cutâneas, transpiração.
Sentidos Especiais:  visão anormal, tinido.
Urogenital:  disúria, hematúria.

Eventos adversos adicionais relacionados à droga, considerados clinicamente relevantes que ocorreram em menos de 0,1% (eventos adversos raros) dos pacientes que receberam gatifloxacina em estudos clínicos de dose única e múltipla foram os seguintes: pensamentos anormais, agitação, intolerância ao álcool, anorexia, ansiedade, artralgia, artrite, astenia, asma (broncoespasmo), ataxia, dor óssea, bradicardia, dor torácica, quelite,colite, confusão, convulsão, cianose, despersonalização, depressão, diabetes mellitus, pele seca, disfagia,otalgia, equimose, edema, epistaxe, euforia, dor ocular, edema facial, flatulência, gastrite, hemorragiagastrintestinal, gengivite, halitose, alucinações, hematêmese, hostilidade, hiperestesia, hiperglicemia,hipertensão, hipertonia, hiperventilação, hipoglicemia, cãibra nas pernas, linfadenopatia, erupção maculopapular,metrorragia, enxaqueca, edema bucal, mialgia, miastenia, cervicalgia, nervosismo, ataque de pânico, paranóia, parosmia, prurido, colite pseudomembranosa, psicose, ptose, hemorragia retal, sonolência, estresse, dor torácica subesternal, taquicardia, perda do paladar, sede, edema de língua, erupção vesículobolhosa.

Anormalidades nos Testes Laboratoriais 
As alterações clinicamente relevantes nos parâmetros laboratoriais, sem levar em consideração sua relação com a droga, ocorreram em menos de 1% dos pacientes tratados com gatifloxacina. Essas anormalidades incluíram:neutropenia, aumento da alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), fosfatase alcalina,bilirrubina, amilase sérica e anormalidades eletrolíticas. Não está definido se estas anormalidades foram causadas pela droga ou se são inerentes às condições de tratamento.

- POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO

As dosagens recomendadas de TEQUIN comprimidos estão apresentadas na tabela a seguir. As doses deTEQUIN são administradas uma vez ao dia,  a cada 24 horas. Estas recomendações aplicam-se aos pacientes com "clearance" de creatinina   30 ml/min. Para pacientes com clearance de creatinina < 30ml/min, ver Ajuste de Dosagem em Pacientes com Insuficiência Renal.  TEQUIN pode ser administrado sem levar em conta a alimentação, inclusive leite e suplementos alimentares contendo cálcio. TEQUIN pode ser administrado sem considerar a idade (< 16 anos), sexo ou etnia.

  Infecção    Dose uma vez ao dia    Duração Total do Tratamento 
Pneumonia adquirida na comunidade    400mg    7 a 14 dias    
Exacerbação aguda  bacteriana de bronquite crônica    400mg     7 a 10 dias    
Sinusite aguda      400mg    10 dias    
Infecções não-complicadas de pele e estruturas cutâneas    400mg    7 a 10 dias    
Infecções não-complicadas do trato urinário (cistite)    400mg     1 dia    
Infecções complicadas do trato urinário    400mg    7 a 10 dias    
Pielonefrite aguda    400mg    7 a 10 dias    
Gonorréia uretral, faríngea e retal não-complicada em pacientes do sexo masculino e endocervical, faríngea e retal em pacientes do sexo feminino    400mg    1 dia    

Interação medicamentosa  
Doses orais de TEQUIN devem ser administradas pelo menos 2 horas antes ou 2 horas após a administração de sulfato ferroso e suplementos alimentares contendo zinco, magnésio ou ferro (como,  por exemplo, produtos multivitamínicos). Doses orais de TEQUIN devem ser administradas pelo menos 2 horas antes da administração de antiácidos que contenham alumínio e magnésio. (ver PRECAUÇÕES, Interações Medicamentosas e  FARMACOLOGIA CLÍNICA, Interações  Medicamentosas) .

Ajuste de Dose em Pacientes com Insuficiência Renal 
Como a a gatifloxacina é eliminada principalmente por via renal (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA/Eliminação),  a dosagem de TEQUIN deve ser modificada em pacientes com "clearance" de creatinina < 30 ml/min, incluindo pacientes em hemodiálise e diálise peritoneal (CAPD). A dosagem recomendada de TEQUIN nesta população é de 400mg nos dias 1 e 2 , não se devendo administrar dose no dia 3, administrando-se, então, 400mg a cada 48 horas a partir do dia 4. Para os pacientes em hemodiálise, a dose deve ser administrada após a sessão dediálise.

Não é necessário ajuste de dose nos esquemas de dose única (dose única de 400mg para o tratamento deinfecção não-complicada do trato urinário e gonorréria).

A fórmula a seguir pode ser usada para estimar o "clearance" de creatinina:

Homens 
Clearance de creatinina (ml/min)=   peso (Kg) X (140 - idade) 
                                                           72 X creatinina sérica (mg/dl)

Mulheres 
0,85 x valor calculado para homens

Doença Hepática Crônica 
Não é necessário ajuste na dosagem de TEQUIN em pacientes com comprometimento da função hepática (verFARMACOLOGIA CLÍNICA/Populações Especiais).

- CONSERVAÇÃO

TEQUIN comprimidos revestidos deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC), em recipiente bem fechado.

SUPERDOSAGEM - TEQUIN

A gatifloxacina exibe um baixo potencial de toxicidade aguda. As doses  letais orais mínimas em ratos e cachorros foram superiores que 2000 mg/Kg e 1000mg/Kg, respectivamente. A dose letal I.V. mínima foi de 144mg/Kg em ratos e superior à 45mg/Kg em cachorros. Os sinais clínicos observados nestas espécies incluíram diminuição da  atividade e da frequencia respiratória, tremores e convulsões.

No caso de ocorrência de superdosagem oral aguda, o estômago deve ser esvaziado induzindo-se o vômito ou por lavagem gástrica. O paciente deve ser cuidadosamente observado e receber tratamento sintomático e de suporte. Deve ser mantida hidratação adequada.  A gatifloxacina não é removida do organismo de forma eficaz por hemodiálise (recuperação de aproximadamente 14% em 4 horas) ou por diálise peritoneal (CAPD) (recuperação de aproximadamente 11% em 8 dias).

ATENÇÃO:  ESTE PRODUTO É UM NOVO MEDICAMENTO E EMBORA AS PESQUISAS TENHAM INDICADO EFICÁCIA E SEGURANÇA, QUANDO CORRETAMENTE INDICADO, PODEM OCORRER REAÇÕES ADVERSAS IMPREVISÍVEIS, AINDA NÃO DESCRITAS OU CONHECIDAS. EM CASO DE SUSPEITA DE REAÇÃO ADVERSA, O MÉDICO RESPONSÁVEL DEVE SER NOTIFICADO.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA