PLATIRAN ®  

cisplatina

solução injetável

            
            10 mg, 50 mg (0,5 mg/ml) ou 100 mg (1 mg/ml)

- APRESENTAÇÃO/COMPOSIÇÃO  

PLATIRAN   0,5 mg/ml e 1mg/ml solução injetável é apresentado em embalagem com 1 frasco-ampola de 20 ml ou 100 ml. Cada frasco-ampola contém 10 mg, 50 mg ou 100 mg de cisplatina estéril, respectivamente.

USO PEDIÁTRICO OU ADULTO

PARA USO I.V. SOMENTE

- INFORMAÇÕES AO PACIENTE  

Devido ao fato deste produto ser de uso restrito a hospital ou ambulatório especializado, de emprego específico em neoplasias malignas e ser manipulado apenas por pessoal treinado, o item  INFORMAÇÕES AO PACIENTE não consta da bula, uma vez que estas serão fornecidas pelo médico assistente conforme necessário.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS 
 

DESCRIÇÃO - PLATIRAN

PLATIRAN   (cisplatina; cis-diaminodicloroplatina) é um complexo de um metal pesado que contém um átomo central de platina, ligado à dois átomos de cloro e duas moléculas de amônia em posição cis. É uma solução aquosa.  PLATIRAN   está disponível em frascos âmbar contendo  1,0 mg/ml de cisplatina. Cada ml de solução também contém 9,0 mg de cloreto de sódio. Ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio é adicionado para ajustar o pH para 4,0.

FARMACOLOGIA CLÍNICA - PLATIRAN

PLATIRAN   apresenta propriedades bioquímicas similares às dos agentes alquilantes bifuncionais, produzindo ligações cruzadas interfibras e intrafibras no DNA. Aparentemente não é específico do ciclo celular.

FARMACOCINÉTICA - PLATIRAN

Após injeção em bolo ou infusão intravenosa, a meia-vida plasmática é de cerca de 30 minutos. A razão entre a cisplatina e a platina total, livre no plasma varia de 0,5 a 1,1.A cisplatina não se liga istantaneamente e de forma reversível às proteínas plasmáticas, que é um processo característico normal de drogas que se ligam a estas. Todavia, a platina presente na composição da cisplatina mantem-se ligada às proteínas plasmáticas. Estes complexos são lentamente eliminados com uma meia-vida de 5 dias ou mais.
Aproximadamente 10 a 40% da platina administrada através de doses variadas é eliminada na urina em 24 horas. Recuperações urinárias médias de platina de forma semelhante são encontradas após administração diária por cinco dias consecutivos. A cisplatina inalterada constitui-se na maior parte da platina eliminada na urinaem uma hora da administração. O "clearance" renal da platina livre também excede o "clearance" de creatinina, não é linear e depende da dose, da taxa de fluxo urinário e da variação individual na secreção tubular e reabsorção.
Não existe relação entre o "clearance" renal da platina livre ou da cisplatina e o "clearance" de creatinina.
Embora pequenas quantidades de platina estejam presentes na bile e no intestino delgado após a administração da cisplatina, a eliminação fecal de platina parece ser insignificante.

INDICAÇÕES - PLATIRAN

Tumores Metastáticos de Testículo  

Na poliquimioterapia estabelecida com outros agentes aprovados, em pacientes portadores de tumores metastáticos de testículo que já se submeteram ao tratamento cirúrgico e/ou radioterápico apropriados.

Tumores Metastáticos de Ovário  

Em combinações terapêuticas estabelecidas com outros agentes quimioterapêuticos aprovados, em pacientes portadoras de tumores metastáticos de ovário, já submetidas a procedimentos cirúrgico e/ou radioterapêutico apropriados. PLATIRAN   como  agente isolado é indicado como terapia secundária em pacientes portadores de tumores ovarianos metastáticos refratários à quimioterapia padrão, que não tenham sido previamente tratados com  PLATIRAN  .

Câncer Avançado de Bexiga  

PLATIRAN   está indicado como agente único em pacientes portadores de câncer de células de transição debexiga não mais sensível a tratamentos locais, tais como cirurgia e/ou radioterapia.

Carcinomas Espino-celulares de Cabeça e Pescoço  

Em combinação quimioterapêutica com outros agentes aprovados, em pacientes portadores de carcinomas espino-celulares de cabeça e pescoço, como um adjunto aos procedimentos cirúrgico e/ou radioterapêutico apropriados.

CONTRA-INDICAÇÕES - PLATIRAN

PLATIRAN   está contra-indicado em pacientes com insuficiência renal pré-existente e deficiência auditiva, a menos que no julgamento do médico e do paciente os possíveis benefícios do tratamento excedam os riscos.  PLATIRAN   não deve ser usado em pacientes com mielodepressão e está também contra-indicado em pacientes com história de reações alérgicas a este produto ou a outros compostos contendo platina.

ADVERTÊNCIAS - PLATIRAN

PLATIRAN   deve ser administrado sob a supervisão de um médico qualificado e experiente no uso de agentes quimioterapêuticos antineoplásicos. A conduta apropriada da terapia e de suas complicações, só é possível quando se têm prontamente disponíveis diagnóstico adequado e facilidades de tratamento.

PLATIRAN   produz nefrotoxicidade cumulativa, que pode ser potencializada pelo uso de antibióticos aminoglicosídeos. Níveis séricos de creatinina, uréia, "clearance" de creatinina, níveis de magnésio, sódio, potássio e de cálcio, devem ser dosados antes do início do tratamento e antes de cada ciclo subsequente. Nas doses recomendadas,  PLATIRAN   não deve ser administrado com freqüência maior do que uma vez a cada 3 a 4 semanas (vide  REAÇÕES ADVERSAS  ).

Existem registros de neuropatias graves em pacientes que adotaram terapia com doses mais elevadas e frequência maiores do que aquelas recomendadas de  PLATIRAN  . Estas neuropatias podem ser irreversíveis e são observadas como parestesias localizadas nas extremidades dos membros inferiores e superiores, arreflexia e perda da propriocepção e sensação vibratória. Registrou-se também perda de função motora.

É significativa a ocorrência de ototoxicidade, que pode ser mais pronunciada em crianças manifestada por zumbido e/ou perda da audição de altas freqüências e ocasionalmente surdez. Desde que a ototoxicidade é cumulativa, uma audiometria deve ser realizada antes do início do tratamento e da aplicação de cada dose subsequente da droga (vide reações adversas).

Reações tipo anafiláticas têm sido relatadas e incluem edema facial, broncoconstrição, taquicardia e hipotensão. Estas reações têm ocorrido dentro de minutos após o início da administração a pacientes com exposiçào prévia a   PLATIRAN   e têm sido aliviadas pela administração de epinefrina, cortcosteróides e anti-histamínicos.

PLATIRAN   pode causar dano fetal quando administrado na gravidez.  PLATIRAN   é mutagênico em bactérias e produz aberrações cromossômicas nas células animais em cultura de tecidos. Em camundongos,   PLATIRAN   mostrou ser teratogênico e embriotóxico. Pacientes devem ser aconselhadas a evitarem a gravidez. Se esta droga for usada durante a gravidez ou se a paciente engravidar durante o tratamento, a mesma deve ser informada do risco potencial para o feto.

Observou-se o potencial carcinogênico do  PLATIRAN   em animais de laboratório. O desenvolvimento deleucemia aguda ligado ao uso de  PLATIRAN   raramente foi relatado no homem. Nestes relatos,   PLATIRAN   foi, em geral, administrado em associação a outros agentes leucemogênicos.

PRECAUÇÕES - PLATIRAN

O hemograma deve ser realizado semanalmente. A função hepática deve ser monitorizada periodicamente e o exame neurológico também deve ser feito regularmente (vide  REAÇÕES ADVERSAS  ).

Interação Medicamentosa  

Os níveis plasmáticos de anti-convulsivantes podem tornar-se subterapêuticos durante a terapia com cisplatina. Em um ensaio randomizado no câncer avançado de ovário, a duração da resposta  foi   negativamente afetada quando do uso de piridoxina com altretamina (hexametilmelamina) e   PLATIRAN  .

Uso na Gravidez
 
Ver  ADVERTÊNCIAS  .

Uso na Lactação  

Existem relatos que a cisplatina é excretada no leite; pacientes recebendo cisplatina não devem amamentar

REAÇõES ADVERSAS - PLATIRAN

Nefrotoxicidade  

A insuficiência renal cumulativa e relacionada à dose administrada é a principal toxicidade limitante da dose de  PLATIRAN  . Manifesta-se por elevações nos níveis séricos de uréia, creatinina e ácido úrico e/ou uma diminuição no ``clearance'' de creatinina.  A toxicidade renal torna-se mais prolongada e grave com cursos repetidos da droga. A função renal deve voltar ao normal antes de se administrar outra dose de PLATIRAN .  
A insuficiência renal tem sido associada ao dano tubular renal. A administração de  PLATIRAN  , usando uma infusão de 6 a 8 horas com hidratação intravenosa e manitol, tem sido empregada para reduzir anefrotoxicidade. Contudo, a toxicidade renal ainda pode ocorrer após a utilização desses procedimentos.
Ototoxicidade  

A ototoxicidade manifesta-se por zumbido e/ou perda auditiva na faixa de alta freqüência (4.000 a 8.000 Hz). Às vezes pode ocorrer uma diminuição na capacidade auditiva para tons de uma conversação normal. Os efeitos ototóxicos podem ser mais graves em crianças recebendo  PLATIRAN .    A  perda auditiva pode ser unilateral ou bilateral e tende a se tornar mais frequente e grave com a repetição das doses, entretanto a surdez tem sido raramente reportada após a dose inicial de  PLATIRAN  . A ototoxicidade pode ser acentuada com irradiação craniana prévia ou simultânea e pode estar relacionada ao pico de concentração plasmática de  PLATIRAN  . Não se sabe ao certo se a ototoxicidade induzida pela cisplatina é reversível. Cabe proceder a um cuidadoso controle audiométrico antes do início da terapia e antes das doses subsequentes de  PLATIRAN  . 
Tem-se relatado também a ocorrência de toxicidade vestibular.

Hematológicas  

A mielodepressão ocorre em 25 a 30% dos pacientes tratados com  PLATIRAN  . Os nadires das plaquetascirculantes e dos leucócitos ocorrem entre os 18º e 23º dias, com a maioria dos pacientes recuperando-se pelo 39º dia. A leucopenia e a trombocitopenia são mais pronunciadas com doses mais elevadas (> 50 mg/m2). Aanemia (redução de 2 g de hemoglobina/100ml) ocorre aproximadamente à mesma frequência e ao mesmo tempo que a leucopenia e a trombocitopenia.  PLATIRAN   tem demonstrado sensibilizar as hemácias, resultando, às vezes, em anemia hemolítica direta com Coombs-positivo. A incidência, gravidade e importância relativa desse efeito em relação a outra toxicidade hematológica não foi estabelecida, mas a possibilidade de um processo hemolítico deverá ser levada em consideração em qualquer paciente que esteja recebendo cisplatina e que apresente uma queda inexplicável na hemoglobina. O processo hemolítico é reversível cessada a terapia. 
O desenvolvimento de leucemia aguda ligado ao uso de  PLATIRAN   raramente foi reportado no homem. Nestes relatos,  PLATIRAN   foi, em geral, administrado em associação a outros agentes leucemogênicos.

Gastrintestinais  

Quase todos os pacientes tratados com  PLATIRAN   apresentam náuseas e vômitos acentuados, que são, ocasionalmente tão graves que a droga deve ser suspensa. As náuseas e os vômitos começam, em geral, uma a quatro horas após o tratamento e duram até 24 horas. Diferentes intensidades de vômitos, náuseas e/ouanorexia podem persistir por uma semana após o tratamento.   
Náuseas e vômitos prolongados (iniciando ou persistindo 24 horas ou mais após a quimioterapia) ocorreram em pacientes que apresentaram controle emético completo no dia da terapia com   PLATIRAN  . Diarréia também foi reportado.

Distúrbios Eletrolíticos Séricos  

Hipomagnesemia, hipocalcemia, hiponatremia, hipocalemia e hipofosfatemia têm sido observadas em pacientes tratados com   PLATIRAN   e estão provavelmente relacionadas a danos nos túbulos renais. Tetania tem ocorrido ocasionalmente em pacientes com hipocalcemia e hipomagnesemia. Geralmente, os níveis de eletrólitos séricos normais são recuperados através da administração suplementar de eletrólitos e a suspensão do  PLATIRAN  .
A síndrome inadequada do hormônio antidiurético tem também ocorrido.

Hiperuricemia  

Tem sido relatado que a hiperuricemia ocorre com aproximadamente a mesma frequência que o aumento das taxas de uréia e creatinina séricas. É mais pronunciada após doses maiores que 50mg/m2 e os níveis máximos de ácido úrico ocorrem, em geral, entre 3 a 5 dias após a dose. O tratamento  com alopurinol para hiperuricemia reduz eficazmente os níveis de ácido úrico.

Neurotoxicidade (Vide Advertências)  

A neurotoxicidade normalmente caracterizada por neuropatias periféricas tem ocorrido em alguns pacientes. As neuropatias podem ocorrer após tratamento prolongado (4 a 7 meses); entretanto, sintomas neurológicos têm ocorrido após uma dose única. Embora os sinais e sintomas geralmente se desenvolvam durante o tratamento, raramente eles podem começar após a última dose de  PLATIRAN  . A neuropatia pode progredir após a interrupção do tratamento. Tem-se relatado a ocorrência de sinal de L'Hermitte, mielopatia da coluna dorsal e deneuropatia autonômica
A terapia com  PLATIRAN   deve ser suspensa à primeira constatação de sintomas. Evidência preliminar sugere que a neuropatia periférica pode ser irreversível em alguns pacientes.
Cãimbras musculares de início súbito e curta duração têm sido reportados. Foram, em geral, observados em pacientes que receberam uma dose cumulativa relativamente alta, e que tinham um estágio relativamente avançado de neuropatia periférica.
Registraram-se também, perda do paladar e convulsões.

Toxicidade Ocular  

Neurite óptica, edema papilar e cegueira cerebral foram registrados com pouca freqüêcia em pacientes recebendo doses padrões recomendadas de  PLATIRAN  . A melhora  e/ou recuperação total ocorre normalmente após suspensão de   PLATIRAN  . Esteróides com ou sem manitol têm sido utilizados, no entanto, sua eficácia não foi estabelecida.
Visão turva e percepção alterada de cores foram registradas após terapias com doses de  PLATIRAN   mais altas do que aquelas recomendadas.

Reações do Tipo Anafiláticas  

Reações tipo anafiláticas foram registradas ocasionalmente em pacientes expostos previamente a   PLATIRAN  . As reações consistem em edema facial, zumbido, taquicardia e hipotensão, após poucos minutos de administração da droga. As reações podem ser controladas por epinefrina intravenosa, corticosteróides e anti-histamínicos. Os pacientes recebendo   PLATIRAN   devem ser cuidadosamente observados para possíveis reações tipo anafiláticas.

Hepática  

Elevações transitórias das enzimas hepáticas e bilirrubina podem ocorrer quando  PLATIRAN   for administrado nas doses recomendadas.

Outras Toxicidades  

Toxicidades vasculares coincidentes com o uso de  PLATIRAN   em combinação com outros agentes antineoplásicos raramente têm sido relatadas. Os eventos são clinicamente heterogêneos e podem incluir infarte do miocárdio, acidente cérebro-vascular, microangiopatia trombótica, Síndrome hemolítico urêmica ou arterite cerebral. Vários mecanismos têm sido propostos para estas complicações vasculares. Há também relatos dofenômeno de Raynaud ocorrendo em pacientes tratados com a combinação de bleomicina, vimblastina, com ou sem   PLATIRAN  . Tem-se sugerido que a hipomagnesemia que se desenvolve ao mesmo tempo com o uso de  PLATIRAN   possa ser um fator a mais, embora não essencial, associado a este evento. Entretanto, não se sabe atualmente se a causa do fenômeno de Raynaud nestes casos é a doença, comprometimento vascularbásico, bleomicina, vimblastina, hipomagnesemia ou uma combinação de quaisquer destes fatores.
Outras toxicidades registradas como de ocorrência pouco frequente são anormalidades cardíacas, soluços, amilase sérica elevada e erupção cutânea. Alopécia tem também sido relatada.
Raramente foi observado toxicidade local do tecido mole após extravasamento de  PLATIRAN  . Infiltração de soluções de  PLATIRAN   podem resultar em celulite tissular, fibrose e necrose.

POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO - PLATIRAN

 PLATIRAN   solução deve ser usado apenas por via intravenosa e deve ser administrado por infusão I.V. como recomendado abaixo.

POSOLOGIA  

Nota: AGULHAS OU EQUIPOS QUE CONTENHAM PARTES DE ALUMÍNIO E QUE POSSAM ENTRAR EM CONTATO COM O   PLATIRAN  , NÃO DEVEM SER USADOS PARA SUA PREPARAÇÃO OU ADMINISTRAÇÃO. O ALUMÍNIO REAGE COM  PLATIRAN  , LEVANDO À FORMAÇÃO DE UM PRECIPITADO E À PERDA DE POTÊNCIA.

Tumores Metastáticos de Testículo  

A dose usual de   PLATIRAN   par o tratamento de câncer de testículo em combinação com outros agentes quimioterápicos aprovados é 20 mg/m ²   I.V., diariamente por 5 dias cada 3 semanas por um mínimo de 4 ciclos.

Tumores Metastáticos de Ovário  

A dose usual de   PLATIRAN   para o tratamento de tumores metastáticos de ovário em combinação com outros agentes quimioterápicos aprovados é 75-100 mg/m ²   I.V. uma vez cada 3 a 4 semanas por um mínimo de 4 ciclos.

Como agente único,   PLATIRAN   deve ser administrado na dose de 100 mg/m² por via I.V., uma vez a cada 4 semanas.

Câncer Avançado de Bexiga  

 PLATIRAN   deve ser administrado como agente único na dose de 50 a 70 mg/m² I.V., uma vez a cada 3 a 4 semanas dependendo da extensão dos tratamentos radioterápicos e/ou quimioterápicos anteriores. Em pacientes com tratamentos prévios muito agressivos, recomenda-se uma dose inicial de 50 mg/m², repetida a cada 4 semanas.

Carcinoma espino-celulares de cabeça e pescoço  

A dose usual de   PLATIRAN   para o tratamento de carcinoma espino-celulares de cabeça e pescoço em associação com outros agentes quimioterápicos aprovados é 60-100 mg/m ²   I.V. uma vez ao dia cada 3 semanas.

ADMINISTRAÇÃO  

Os seguintes princípios importantes devem ser levados em consideração por ocasião da administração da cisplatina:

1. A cisplatina deve ser administrada em solução intravenosa contendo pelo menos 0,3% de NaCl. Esta quantidade de íons cloreto é essencial para a manutenção da estabilidade da cisplatina na solução intravenosa. A droga deve ser diluída em solução fisiológica a 0,9% ou em 1/2 ou 1/3 de solução fisiológica com solução glicosada a 5%.

2. Uma diurese de 100 ml/hora ou mais, tenderá a minimizar a nefrotoxicidade da cisplatina. Isto pode ser obtido através de hidratação prévia com 2 litros de uma solução intravenosa apropriada e de hidratação similar após a administração da cisplatina (recomenda-se 2.500 ml/m ²  /24 horas). Se uma hidratação vigorosa for insuficiente para manter uma diurese adequada, um diurético osmótico pode ser administrado (por exemplo, manitol).

3. A cisplatina pode ser administrada por infusão de 1 mg/minuto com pré e pós hidratação como recomendado acima. Alternativamente, a cisplatina pode ser administrada em um período de 6 a 8 horas com fluido suficiente para manter uma diurese adequada durante e após a administração.

4. A administração da cisplatina tem sido associada a desequilíbrios eletrolíticos, incluindo hipomagnesemia sintomática. Portanto, recomenda-se a monitorização dos eletrólitos séricos antes, durante e após cada ciclo de cisplatina.

Não administrar novo ciclo de   PLATIRAN   até que a creatinina sérica seja inferior a 1,5mg/100ml e/ou a uréiaesteja abaixo de 25 mg/100ml e os elementos circulantes do sangue estejam em níveis aceitáveis (plaquetasmaior ou igual a 100.000/mm ³   e leucócitos maior ou igual a 4.000/mm ³  ). Doses subsequentes de   PLATIRAN  não devem ser administradas até que uma análise audiométrica indique que a acuidade auditiva esteja dentro dos limites normais.

Assim como outros compostos potencialmente tóxicos, deve-se tomar cuidado na manipulação da solução de cisplatina. Podem ocorrer reações cutâneas associadas à exposição acidental à cisplatina. Recomenda-se o uso de luvas. Se a solução de cisplatina entrar em contato com a pele ou mucosa, lavar bem a região imediatamente com água e sabão.

Nota: Devem ser considerados os procedimentos quanto à manipulação e descarte das drogas anticâncer. Já foram publicados vários guias sobre este assunto (1 a 7); porém, não há um acordo geral de que todos os procedimentos recomendados nestes guias sejam necessários ou apropriados.

SUPERDOSAGEM - PLATIRAN

DEVE-SE USAR DE CAUTELA PARA PREVENIR SUPERDOSAGEM INADVERTIDA COM  PLATIRAN .  
Superdosagem aguda com esta droga pode resultar em dano renal, hepático, surdez, toxicidade ocular (incluindo deslocamento de retina), mielodepressão significativa, náuseas e vômitos intratáveis e/ou neurite. Além disso pode ocorrer morte após a superdosagem.
Nenhum antídoto comprovado foi estabelecido para a superdosagem. A hemodiálise mesmo quando iniciada, quatro horas após a superdosagem, parece ter efeito mínimo na remoção da platina do organismo devido ao rápido e alto grau de ligação protéica do  PLATIRAN  . A conduta na superdosagem deve incluir medidas gerais de suporte para manter o paciente durante o período de toxicidade que possa ocorrer.

ESTABILIDADE - PLATIRAN

PLATIRAN   apresenta-se em frasco multidose, estéril sem conservantes. A cisplatina restante no frasco ambar após a aplicação inicial é estável por 28 dias, quando o frasco for protegido da luz, ou por 7 dias se armazenado sob luz ambiente fluorescente.
Os frascos fechados de cisplatina solução 1,0 mg/ml devem ser armazenados à temperatura ambiente entre 15º-25ºC e protegidos da luz.
Quando armazenados como recomendado, os frascos fechados permanecem estáveis até a data de validade indicada no cartucho.
A solução de cisplatina diluída nos seguintes líquidos de infusão, é estável por 6 a 8 horas à temperatura ambiente.

cloreto de sódio 0,9%
glicose 5% e cloreto de sodio 0,9%
glicose 5% e cloreto de sodio 0,45%
glicose 5% e cloreto de sodio 0,9% com manitol
glicose 5% e cloreto de sodio 0,45% com manitol
glicose 5% e cloreto de sódio 0,3% com manitol

Caso a infusão diluída não seja usada dentro de 6 horas, proteger da luz.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

USO RESTRITO À HOSPITAIS

- REFERÊNCIAS:  

1. U.S. Public Health Service, National Institutes of Health. Recommendations for the Safe Handling of Parenteral Antineoplastic Drugs, 1983, NIH Publication nº 83-2621.  Superintendent of Documents, U.S.Government Printing Office, Washington, D.C. 20402.

2. AMA Council Report. Guidelines for handling Parenteral  Antineoplastics.  JAMA  ,  23   : 1590-1592, 1985.

3. National Study Commission on Cytotoxic Exposure : Recommendations for Handling Cytotoxic Agents, 1987. Louis P. Jeffrey, Sc.D., Chairman National Study Commission on Cytotoxic Exposure, Massachusetts College of Pharmacy and Allied Health Sciences, 179 Lonwood Avenue, Boston, Massachusetts 02115.

4. Clinical Oncological Society of Australia : Guidelines and Recommendations for Safe Handling of Antineoplasic Agents.  Med. J. Australia, 1   : 426-428, 1983.

5. Jones, R.B.  et al  .  Safe Handling of Chemotherapeutic Agents :  A Report from the Mount Sinai Medical Center.  Ca-A Cancer Journal  for Clinicians, 33   : 258-263, 1983.

6. American Society of Hospital Pharmacists Technical Assistance Bulletin on Handling Cytotoxic Drugs in Hospitals.  Am. J. Hosp. Pharm., 47  : 1033-1049, 1990.
7. OSHA Work-Practice Guidelines for personnel Dealing with Cytotoxic (Antineoplasic) Drugs.  Am. J. Hosp. Pharm., 43   : 1193 - 1204, 1986.