RAPAMUNE^® 
Sirolimus
Solução oral e drágeas

APRESENTAÇÕES - RAPAMUNE

Caixa contendo 1 cartucho com 1 frasco de vidro âmbar de 60 ml; 1 adaptador para frasco; 30 seringas de plástico âmbar descartáveis e tampas; 1 estojo paraseringa.Cartucho contendo 60 drágeas.
USO ADULTO OU PEDIÁTRICO

COMPOSIÇÃO - RAPAMUNE

Solução oral 
Substância ativa:  sirolimus. Excipientes : polissorbato 80, Fosal 50 PG (fosfatidilcolina, ácidos graxos de soja, etanol, monodiglicerídeos, propilenoglicol e palmitato de ascorbila).
Cada 1 ml de Rapamune^®  (Sirolimus) contém 1 mg de sirolimus.
Drágeas 
Substância ativa:  sirolimus. Excipientes : lactose monohidratada, polietilenoglicol 8.000, estearato de magnésio, talco, polietilenoglicol 20.000, álcool denaturado, monooleato de glicerila, solução de goma laca, sulfato de cálcio, celulose microcristalina, açúcar, água purificada, dióxido de titânio, povidone, cera de carnaúba, fração leve de petróleo desodorizado, metanol e tinta Opacode vermelha. 
Cada drágea de Rapamune^®  (Sirolimus) contém 1 mg de sirolimus.

INFORMAÇÃO AO PACIENTE - RAPAMUNE

Rapamune^®  (Sirolimus) é indicado na profilaxia da rejeição de órgãos em transplantados renais. Recomenda-se que seja utilizado em regimes terapêuticos com a ciclosporina e corticosteróides.Rapamune^®  (Sirolimus) Solução Oral: Conservar o medicamento sob refrigeração (temperatura entre 2 e 8°C) e protegê-lo da luz. Uma vez aberto, o frasco de Rapamune^®  (Sirolimus) deve permanecer sob refrigeração e deve ser utilizado até um mês após a abertura. Rapamune^®  (Sirolimus) pode ser armazenado na seringa doseadora por até 24 
horas quando mantido em temperatura ambiente (até 25°C) ou sob refrigeração. Se necessário, o paciente poderá armazenar os frascos em temperatura ambiente (até 25º C) por um curto período de tempo (alguns dias, não excedendo 30 dias).
Após a diluição, o medicamento deve ser usado imediatamente. As seringas devem ser descartadas após o uso.
Rapamune^®  (Sirolimus) Drágeas: Conservar o medicamento em temperatura ambiente controlada (temperatura entre 20 e 25°C) e protegê-lo da luz.
O prazo de validade de Rapamune^®  (Sirolimus) solução oral e drágeas é de 24 meses contados a partir da data de fabricação indicada na embalagem externa. Após esse período, o medicamento não deve ser usado. NUNCA USE O PRODUTO COM PRAZO DE VALIDADE VENCIDO.
Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término. Informe seu médico se está amamentando.
Durante e nas 12 semanas após o término do tratamento com Rapamune^®  (Sirolimus), você deve usar métodos contraceptivos eficazes. Em caso de dúvida, consulte seu médico.
Modo de usar
Rapamune^®  (Sirolimus) deve ser usado apenas por via oral. Tome sempre o medicamento exatamente como orientado por seu médico.
O seu médico decidirá qual a dose de Rapamune^®  (Sirolimus) que você deve tomar e quantas vezes você deverá tomá-lo. Siga exatamente as instruções do seu médico e nunca altere a dose por sua iniciativa.
A dose inicial usualmente prescrita para adultos ou adolescentes é de 6 mg quando do transplante do rim. Depois desta dose você passará a tomar apenas 2 mg por dia. Alguns pacientes podem precisar de uma dose mais alta de Rapamune^®  (Sirolimus).
Se você também estiver tomando ciclosporina, deverá tomar os dois medicamentos com um intervalo de aproximadamente 4 horas entre eles.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS

CARACTERÍSTICAS - RAPAMUNE

DESCRIÇÃO 
Rapamune^® (Sirolimus) é um agente imunossupressor. O sirolimus é uma lactona macrocíclica produzida peloStreptomyces hygroscopicus . O nome químico do sirolimus (também conhecido como rapamicina) é (3S, 6R, 7E, 9R,10R, 12R, 14S, 15E, 17E, 19E, 21S, 23S, 26R, 27R, 34aS )-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34a-hexadecaidro-9,27-diidroxi-3-[(1R )-2-[(1S ,3R ,4R )-4-hidroxi-3-metoxiciclohexil]-1-metiletil]-10,21-dimetoxi-6,8,12,14,20,26-hexametil-23,27-epóxi-3H -pirido[2,1-c ][1,4] oxaazacicloentriacontina-1,5,11,28,29 (4H ,6H ,31H)-pentona. Sua fórmula molecular é C₅₁ H₇₉ NO₁₃ , com peso molecular de 914,2. 
O sirolimus apresenta-se como pó branco a quase branco, insolúvel em água e altamente solúvel em álcool benzílico, clorofórmio, acetona e acetonitrila.
FARMACOLOGIA CLÍNICA 
Mecanismo de Ação 
O sirolimus inibe a ativação e a proliferação do linfócito T que ocorrem em resposta ao estímulo de antígenos e de citocinas (Interleucina [IL]-2, IL-4 e IL-15) por meio de um mecanismo diferente do observado em outros imunossupressores. O sirolimus também inibe a produção de anticorpos. Nas células, o sirolimus liga-se à imunofilina, Proteína de 
Ligação FK 12 (FKBP-12), para formar um complexo imunossupressor. O complexo sirolimus/FKBP-12 não apresenta efeito sobre a atividade da calcineurina. Esse complexo liga-se à mTOR (Mammalian Target of Rapamycin), uma quinase regulatória importante, inibindo sua atividade. Essa inibição suprime a proliferação de células T induzida por citocina, inibindo a progressão da fase G₁  para a fase S do ciclo celular.
Os estudos em modelos experimentais demonstram que o sirolimus prolonga a sobrevida do aloenxerto (rim,coração, pele, ilhotas, intestino delgado, pâncreas/duodeno e medula óssea) em camundongos, ratos, porcos e/ou primatas. O sirolimus reverte a rejeição aguda de aloenxertos de coração e rim em ratos e prolonga a sobrevida do enxerto em ratos pré-sensibilizados. Em alguns estudos, o efeito imunossupressor do sirolimus durou até 6 meses após a descontinuação da terapia. Esse efeito de tolerância é específico do aloantígeno.
Em modelos de doença autoimune em roedores, o sirolimus suprime os eventos com mediação imunológica associados a lupus eritematoso sistêmico, artrite induzida por colágeno, diabetes Tipo I autoimune, miocarditeautoimune, encefalomielite alérgica experimental, doença de enxerto versus  hospedeiro e uveoretiniteautoimune.
Farmacocinética
A atividade farmacocinética do sirolimus foi determinada após administração oral em indivíduos saudáveis, pacientes pediátricos em diálise, pacientes com insuficiência hepática e pacientes transplantados renais.
Absorção
Após administração de Rapamune^®  (Sirolimus) Solução Oral, o sirolimus é absorvido rapidamente, com tempo médio para atingir concentração máxima (t_máx. ) de aproximadamente 1 hora após dose única em indivíduos saudáveis e de aproximadamente 2 horas após doses múltiplas orais em receptores de transplante renal.
Estima-se que a disponibilidade sistêmica do sirolimus seja de aproximadamente 14% após a administração deRapamune^®  (Sirolimus) Solução Oral e de aproximadamente 17% após a administração de Rapamune^® (Sirolimus) Drágeas. As concentrações do sirolimus em pacientes transplantados renais estáveis são proporcionais à dose e estão entre 3 e 12 mg/m² .
Após a administração de Rapamune^®  (Sirolimus) Drágeas, o t_máx.  foi de aproximadamente 3 horas após doses únicas em voluntários saudáveis e doses múltiplas em pacientes transplantados renais. Observou-se proporcionalidade à dose no intervalo de 5 a 40 mg em voluntários saudáveis.
Efeitos dos alimentos:  Em 22 voluntários saudáveis tratados com Rapamune^®  (Sirolimus) Solução Oral, a ingestão no café da manhã de alto teor de gorduras (1,88 kcal; 54,7% de gorduras) alterou as características da biodisponibilidade do sirolimus. Em comparação ao estado de jejum, observou-se diminuição de 34% da concentração sanguínea máxima do sirolimus (C_máx. ), aumento de 3,5 vezes do tempo para concentração máxima (t_máx. ) e aumento de 35% da exposição total (AUC). Após a administração de Rapamune^®  (Sirolimus)Drágeas com refeições ricas em gorduras a 24 voluntários saudáveis, a C_máx. , o T_máx.  e a AUC apresentaram aumento de 65%, 32% e 23%, respectivamente. Com base em uma comparação entre estudos, refeições ricas em gordura resultam em diferenças entre as duas formas farmacêuticas em relação à taxa de absorção, mas não quanto a extensão da absorção. As evidências obtidas em um estudo de grande porte randomizado, multicêntrico, controlado e comparativo de Rapamune^®  (Sirolimus) Solução Oral com Drágeas confirmam que as diferenças nas taxas de absorção não influenciam a eficácia do medicamento. (ver Estudos Clínicos: Estudo 3). Para minimizar a variabilidade, Rapamune^®  (Sirolimus) Solução Oral e Drágeas devem ser tomados regularmente com ou sem alimentos (ver Posologia).
Distribuição
A razão média (+  DP) de sangue/plasma do sirolimus foi de 36 (+  17,9) em receptores de aloenxerto renalestável, o que indica que o sirolimus é amplamente distribuído entre os elementos figurados do sangue. O volume médio de distribuição do sirolimus (V_EE /F) é de 12 +  7,52 l/kg. 
O sirolimus apresenta alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas humanas (aproximadamente 92%). Em humanos, demonstrou-se que o sirolimus liga-se principalmente à albumina sérica (97%), à a₁ -glicoproteína ácida e às lipoproteínas.
Metabolismo
O sirolimus é um substrato da isoenzima III A4 do citocromo P450 (CYP3A4) e da glicoproteína P. É amplamente metabolizado por O-desmetilação e/ou hidroxilação. É possível identificar no sangue total sete (7) metabólitos principais, incluindo hidróxi, desmetil e hidroxidesmetil. Alguns desses metabólitos também são detectáveis em amostras de plasma, fezes e urina. Os conjugados glicuronídeo e sulfatados não estão presentes em nenhuma matriz biológica. O sirolimus é o principal componente no sangue total humano e contribui para mais de 90% da atividade imunossupressora.
Excreção
Após a administração de dose única de [¹⁴ C]sirolimus à voluntários saudáveis, a maior parte da radioatividade (91%) foi recuperada nas fezes e apenas uma pequena quantidade (2,2%) foi excretada na urina.
Farmacocinética em pacientes transplantados renais
Rapamune^®  (Sirolimus) Solução Oral: Os parâmetros farmacocinéticos para o sirolimus solução oral administrado diariamente em associação a ciclosporina e corticosteróides em pacientes transplantados renais estão resumidos a seguir com base em dados coletados 1, 3 e 6 meses após o transplante. Não houve diferenças significativas em nenhum desses parâmetros em relação ao grupo de tratamento ou ao mês.

INDICAÇÕES - RAPAMUNE

Rapamune^® (Sirolimus) é indicado para a profilaxia da rejeição de órgãos em pacientes transplantados renais. Recomenda-se que Rapamune^® (Sirolimus) seja usado associado a ciclosporina e corticosteróides.

CONTRAINDICAÇÕES - RAPAMUNE

Rapamune^® (Sirolimus) é contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade a sirolimus ou a qualquer um de seus excipientes.

PRECAUÇÕES - RAPAMUNE

GeralRapamune^®  (Sirolimus) é exclusivamente indicado para administração oral.
Ocorreu linfocele, uma conhecida complicação cirúrgica do transplante renal, com frequência significantemente maior e de maneira relacionada a dose nos pacientes tratados com Rapamune^®  (Sirolimus). Deve-se avaliar condutas pós-operatórias adequadas para minimizar essa complicação.
Lipídeos 
O uso de Rapamune^®  (Sirolimus) em pacientes transplantados renais foi associado a aumentos de colesterol e triglicerídeos séricos que podem necessitar de tratamento.
Nos estudos clínicos de Fase III, em pacientes transplantados renais de novo  que começaram o estudo com nível sérico normal de colesterol total de jejum (colesterol sérico de jejum < 200 mg/dl), houve maior incidência dehipercolesterolemia (colesterol sérico de jejum > 240 mg/dl) em pacientes que receberam Rapamune^® (Sirolimus) 2 mg e Rapamune^®  (Sirolimus) 5 mg em comparação a controles com azatioprina e placebo.
Nos estudos clínicos de Fase III, em pacientes transplantados renais de novo  que começaram o estudo com nível sérico normal de triglicerídeos totais de jejum (triglicerídeos séricos de jejum < 200 mg/dl), houve maiorincidência de hipertrigliceridemia (triglicerídeos séricos de jejum > 500 mg/dl) em pacientes que receberamRapamune^®  (Sirolimus) 2 mg e Rapamune^®  (Sirolimus) 5 mg em comparação a controles com azatioprina eplacebo.
Foi necessário tratar hipercolesterolemia com hipolipemiantes em 42% a 52% dos pacientes admitidos nos grupos com Rapamune^®  (Sirolimus) em comparação a 16% dos pacientes do grupo com placebo e 22% dos que participaram do grupo com a azatioprina.
Os pacientes transplantados renais apresentaram maior prevalência de hiperlipidemia clinicamente significante. Portanto, a razão risco/benefício deve ser criteriosamente avaliada em pacientes com hiperlipidemia estabelecida antes do início do esquema imunossupresor que inclui Rapamune^®  (Sirolimus).
Todos os pacientes tratados com Rapamune^®  (Sirolimus) devem ser monitorizados quanto à hiperlipidemia por meio de exames laboratoriais e, em caso positivo, devem-se iniciar outras intervenções, como modificação da dieta, prática de exercícios e uso de hipolipemiantes.
No pequeno número de pacientes estudados, a administração concomitante de Rapamune^®  (Sirolimus) e inibidores da HMG-CoA redutase e/ou fibratos é, aparentemente, bem-tolerada. No entanto, todos os pacientes tratados concomitantemente a Rapamune^®  (Sirolimus), ciclosporina e inibidor da HMG-CoA redutase devem ser monitorizados quanto ao desenvolvimento de rabdomiólise.
Função Renal 
Observou-se que pacientes tratados com a ciclosporina e Rapamune^®  (Sirolimus) apresentam níveis mais altos de creatinina sérica e taxas de filtração glomerular mais baixas do que pacientes tratados com a ciclosporina e controles com placebo ou azatioprina. A função renal deve ser monitorizada durante a administração de esquemas imunossupressores de manutenção que incluem Rapamune^®  (Sirolimus) em associação à ciclosporina, devendo-se considerar a realização de ajuste conveniente do esquema de imunossupressão em pacientes com níveis elevados de creatinina sérica. Deve-se ter cuidado ao utilizar agentes (p. ex., aminoglicosídeos e anfotericina B) que reconhecidamente comprometem a função renal.
Profilaxia Antimicrobiana 
Relataram-se casos de pneumonia por Pnemocystis carinii  em pacientes que não receberam profilaxia antimicrobiana. Portanto, deve-se administrar profilaxia contra pneumonia por Pneumocystis carinii  durante 1 ano após o transplante.
Recomenda-se profilaxia contra citomegalovírus (CMV) durante 3 meses após o transplante, particularmente em pacientes com risco aumentado de doença por CMV.
Exames Laboratoriais
É prudente monitorizar os níveis sanguíneos do sirolimus em pacientes que podem apresentar alteração dometabolismo do medicamento, em pacientes com 13 anos ou mais com menos de 40 kg, em pacientes cominsuficiência hepática e durante a administração concomitante de indutores e inibidores potentes da isoenzima CYP3A4 (ver Interações Medicamentosas).
Vacinação 
Imunossupressores podem alterar a resposta à vacinação. Portanto, durante o tratamento com Rapamune^® (Sirolimus), a vacinação pode ser menos eficaz. Deve-se evitar a administração de vacinas de microrganismos vivos atenuados, entre elas sarampo, caxumba, rubéola, poliomielite oral, BCG, febre amarela, varicela e tifóide TY21a.
Interações com os Exames Laboratoriais 
Não há estudos sobre interações do sirolimus com os exames clínico-laboratoriais realizados normalmente.
Carcinogenicidade, Mutagenicidade e Comprometimento da Fertilidade
O sirolimus não foi genotóxico no ensaio de mutação bacteriana reversa in vitro , no ensaio de aberração cromossômica em células de ovário de hamster  chinês, no ensaio de mutação antecipada de células de linfomade camundongos ou no ensaio de micronúcleo de camundongos in vitro .
Os estudos de carcinogenicidade foram realizados em camundongos e ratos. Em um estudo de 86 semanas em camundongos fêmeas nas doses de 0; 12,5; 25 e 50/6 (dose reduzida de 50 para 6 mg/kg/dia na Semana 31 devido a infecção secundária à imunossupressão) houve aumento estatisticamente significante de linfomamaligno em todas as doses (cerca de 6 a 135 vezes as doses clínicas ajustadas por área de superfície corpórea) em comparação aos controles. Em outro estudo em camundongos com as doses de 0; 1; 3 e 6 mg/kg, linfoma(machos e fêmeas), adenoma hepatocelular e carcinoma (machos) e leucemia granulocítica (fêmeas) foram considerados eventos relacionados a Rapamune^®  (Sirolimus). No estudo de 104 semanas em ratos nas doses de 0; 0,05; 0,1 e 0,2 mg/kg/dia, houve aumento estatisticamente significante da incidência de adenoma testicular no grupo com 0,2 mg/kg/dia (aproximadamente 0,4 a 1 vez as doses clínicas ajustadas por área de superfície corpórea).
Não houve efeito sobre a fertilidade em ratos fêmeas após a administração do sirolimus em doses de até 0,5 mg/kg (cerca de 1 a 3 vezes as doses clínicas ajustadas por área de superfície corpórea). Em ratos machos, não houve nenhuma diferença significativa na taxa de fertilidade em comparação aos controles na dose de 2 mg/kg (cerca de 4 a 11 vezes as doses clínicas ajustadas por área de superfície corpórea). Observaram-se reduções do peso dos testículos e/ou das lesões histológicas (p. ex., atrofia tubular e células tubulares gigantes) em ratos após doses >  0,65 mg/kg (cerca de 1 a 3 vezes as doses clínicas ajustadas por área de superfície corpórea) e em um estudo em macacos na dose >  0,1 mg/kg (cerca de 0,4 a 1 vez as doses clínicas ajustadas por área de superfície corpórea). As contagens de espermatozóides diminuíram em ratos machos após a administração do sirolimus por 13 semanas na dose de 6 mg/kg (cerca de 12 a 32 vezes as doses clínicas ajustadas por área de superfície corpórea), mas apresentaram melhora em 3 meses após a suspensão do tratamento.
Gravidez
Sirolimus foi embrio/fetotóxico em ratos nas doses >  0,1 mg/kg (aproximadamente 0,2 a 0,5 as doses clínicas ajustadas por área de superfície corpórea). A toxicidade embrio/fetal 
manifestou-se como mortalidade e redução do peso do feto (com atrasos associados na ossificação do esqueleto). No entanto, não ficou evidente teratogênese. Em associação à ciclosporina, os ratos apresentaram aumento da mortalidade embrio/fetal em comparação a Rapamune^®  (Sirolimus) isolado. Não houve nenhum efeito sobre o desenvolvimento de coelhos na dose tóxica materna de 0,05 mg/kg (aproximadamente 0,3 a 0,8 vezes as doses clínicas ajustadas por área de superfície corpórea). Não há estudos adequados e bem-controlados em mulheres grávidas. Deve-se utilizar método contraceptivo eficaz antes, durante e por 12 semanas após a suspensão do tratamento com Rapamune^®  (Sirolimus). Rapamune^®  (Sirolimus) deve ser utilizado durante a gravidez apenas se o benefício potencial superar o risco potencial para o embrião/feto.
Uso durante a lactação
O sirolimus é excretado em quantidades muito pequenas no leite de ratas em fase de amamentação. Não se sabe se o sirolimus é excretado no leite humano. Não se conhecem os perfis de farmacocinética e segurança do sirolimus em crianças lactentes. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano e em consequência do potencial de reações adversas decorrentes do sirolimus em lactentes, deve-se escolher entre a descontinuação da amamentação ou do medicamento, levando-se em consideração a importância do uso do medicamento para a mãe.
Uso pediátrico
Não se estabeleceu nem a segurança nem a eficácia de Rapamune^®  (Sirolimus) em pacientes pediátricos abaixo de 13 anos.
Uso em idosos
Os estudos clínicos de Rapamune^®  (Sirolimus) Solução Oral ou Drágeas não incluíram quantidade suficiente de pacientes com 65 anos ou mais para determinar se a segurança e a eficácia diferem dessa população para pacientes mais jovens. Os dados relativos a concentrações mínimas do sirolimus sugerem não ser necessário o ajuste da dose com base na idade de pacientes renais idosos.

ADVERTÊNCIAS - RAPAMUNE

A imunossupressão pode causar aumento da suscetibilidade a infecções e possível desenvolvimento de linfoma e outros tipos de câncer, particularmente de pele, (ver Reações Adversas ). A superimunosupressão do sistema imunológico também pode aumentar a suscetibilidade a infecções, entre elas as oportunistas, as fatais e sepsis. Apenas os médicos com experiência em terapia imunossupressora e no tratamento de pacientes transplantados renais devem utilizar Rapamune^® (Sirolimus) . O medicamento deve ser administrado aos pacientes em locais equipados com recursos de suporte e médicos laboratoriais adequados. O médico responsável pela terapia de manutenção deve ter todas as informações necessárias para o acompanhamento do paciente.
Como é comum para pacientes com risco elevado de câncer de pele, a exposição à luz solar e UV deve ser limitada pelo uso de roupas protetoras e de protetor solar com fator de proteção alto.
Os aumentos de colesterol e triglicerídeos séricos que podem necessitar de tratamento ocorreram com maior frequência em pacientes tratados com Rapamune^®  (Sirolimus) do que nos controles com azatioprina ou placebo. (ver Precauções)
Nos estudos de Fase III, a creatinina sérica média aumentou e a TFG média diminuiu em pacientes tratados comRapamune^®  (Sirolimus) e a ciclosporina em comparação aos tratados com a ciclosporina e controles com placeboou azatioprina (ver Estudos Clínicos). A função renal deve ser monitorizada durante a administração de esquemas imunossupressores de manutenção que incluem Rapamune^®  (Sirolimus) em associação à ciclosporina, devendo-se considerar a realização de ajuste conveniente do esquema imunossupressores em pacientes com níveis elevados de creatinina sérica. Deve-se ter cuidado ao utilizar agentes que reconhecidamente comprometem a função renal (ver Precauções).
Em estudos clínicos, Rapamune^®  (Sirolimus) vem sendo administrado concomitantemente aos corticosteróides e às seguintes apresentações de ciclosporina:
Sandimmune^®  Injetável (ciclosporina injetável)
Sandimmune^®  Solução Oral (ciclosporina solução oral)
Sandimmune^®  Cápsulas Gelatinosas (ciclosporina cápsulas)
Neoral^®  Cápsulas Gelatinosas(ciclosporina cápsulas [MODIFICADA])
Neoral^®  Solução Oral (ciclosporina solução oral [MODIFICADA])
Ainda não foram estabelecidas a eficácia e a segurança do uso de RAPAMUNE^®  (Sirolimus) em associação a outros imunossupressores.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS - RAPAMUNE

Sabe-se que o sirolimus é um substrato tanto do citocromo CYP3A4 como da glicoproteína P. A seguir, estão descritas as interações farmacocinéticas entre o sirolimus e os medicamentos administrados concomitantemente. Não se realizaram estudos de interações medicamentosas com medicamentos diferentes dos mencionados a seguir.Ciclosporina cápsulas MODIFICADA:
Rapamune^®  (Sirolimus) Solução Oral: Em um estudo de interação medicamentosa com dose única, 24 voluntários saudáveis receberam sirolimus 10 mg simultaneamente ou 4 horas após a dose de 300 mg de Neoral^®  Cápsulas Gelatinosas (ciclosporina cápsulas [MODIFICADA]). Para a administração simultânea, as médias de C_máx.  e de AUC do sirolimus aumentaram em 116% e 230%, respectivamente, em relação à administração do sirolimus isolado. No entanto, quando administrado 4 horas após a administração da Neoral^® Cápsulas Gelatinosas (ciclosporina cápsulas [MODIFICADA]), a C_máx.  e a AUC do sirolimus aumentaram em 37% e 80%, respectivamente, em comparação à administração do sirolimus isolado.
As médias da C_máx.  e da AUC da ciclosporina não foram alteradas significantemente quando se administrou o sirolimus simultaneamente ou 4 horas após a Neoral^®  Cápsulas Gelatinosas (ciclosporina cápsulas [MODIFICADA]). No entanto, após a administração de dose múltipla de sirolimus, 4 horas após Neoral^® , à pacientes pós-transplante renal por um período de 6 meses, houve redução na depuração da dose oral da ciclosporina e foram necessárias doses mais baixas de Neoral^®  Cápsulas Gelatinosas (ciclosporina cápsulas [MODIFICADA]) para manter a concentração pretendida da ciclosporina.
Rapamune^®  (Sirolimus) drágeas: Em um estudo de interação medicamentosa com dose única, 24 voluntários saudáveis receberam sirolimus 10 mg (Rapamune^®  (Sirolimus) Drágeas) simultaneamente ou 4 horas após a dose de 300 mg de Neoral^®  Cápsulas Gelatinosas (ciclosporina cápsulas [MODIFICADA]). Para a administração simultânea, as médias de C_máx.  e AUC aumentaram em 6,1 e 2,5 vezes, respectivamente, em relação à administração do sirolimus em monoterapia. No entanto, quando administrado 4 horas após a ciclosporina, a C_máx.  e a AUC do sirolimus aumentaram apenas 33% em comparação à administração de sirolimus isolado.
Em um estudo randomizado, multicêntrico, controlado e de grande porte em receptores de transplante renal (verFarmacologia Clínica), não houve diferença significante entre sirolimus drágeas ou solução oral quanto à C_máx.  e a AUC quando se administrou o sirolimus 4 horas após a CsA.
Em virtude do efeito da ciclosporina cápsulas (MODIFICADA), recomenda-se que o sirolimus seja administrado 4 horas após a administração da ciclosporina solução oral (MODIFICADA) e/ou ciclosporina cápsulas (MODIFICADA) (ver Posologia).
Ciclosporina solução oral: Em um estudo de doses múltiplas em 150 pacientes com psoríase, administrou-se sirolimus 0,5; 1,5 e 3 mg/m² /dia simultaneamente a 1,25 mg/kg/dia de Sandimmune^®  Solução Oral (ciclosporina solução oral). O aumento das concentrações mínimas médias do sirolimus variou de 67% a 86% em relação à administração do sirolimus sem a ciclosporina. A variabilidade inter-indivíduos (%CV) para as concentrações mínimas do sirolimus variou de 39,7% a 68,7%. Não houve nenhum efeito significante das doses múltiplas do sirolimus sobre as concentrações mínimas da ciclosporina após a administração de Sandimmune^®  Solução Oral (ciclosporina solução oral). No entanto, a %CV foi maior (intervalo de 85,9% a 165%) do que a observada em estudos anteriores.
Sandimmune^®  Solução Oral (ciclosporina solução oral) não é bioequivalente a Neoral^®  Solução Oral (ciclosporina solução oral MODIFICADA) e não devem ser intercambiáveis. Embora não existam dados publicados comparativos de Sandimmune^®  Solução Oral (ciclosporina solução oral) com SangCya^®  Solução Oral (ciclosporina solução oral [MODIFICADA]), esses medicamentos não devem ser intercambiáveis. Da mesma forma, Sandimmune^®  Cápsulas Gelatinosas (ciclosporina cápsulas) não é bioequivalente a Neoral^®  Cápsulas Gelatinosas (ciclosporina cápsulas [MODIFICADA]) e não devem ser intercambiáveis.
Diltiazem: A administração oral simultânea de 10 mg de sirolimus solução oral e 120 mg de diltiazem a 18 voluntários saudáveis alterou significantemente a biodisponibilidade do sirolimus. A C_máx. , o t_máx.  e a AUC do sirolimus aumentaram em 1,4; 1,3 e 1,6 vezes, respectivamente. 
O sirolimus não influenciou a farmacocinética do diltiazem nem de seus metabólitos desacetildiltiazem e desmetildiltiazem. Se o diltiazem for administrado, deve-se monitorizar o sirolimus e pode ser necessário ajuste da dose.
Cetoconazol: A administração de doses múltiplas do cetoconazol alterou significantemente a taxa e a extensão da absorção e a exposição ao sirolimus após a administração de Rapamune^®  (Sirolimus) Solução Oral, conforme refletido pelos aumentos de C_máx. , t_máx.  e AUC do sirolimus em 4,3 vezes, 38% e 10,9 vezes, respectivamente. No entanto, não houve alteração da t_1/2  terminal do sirolimus. A dose única do sirolimus não alterou as concentrações plasmáticas do cetoconazol no estado de equilíbrio em 12 horas. Recomenda-se que o sirolimus não seja administrado concomitantemente ao cetoconazol.
Rifampicina: O pré-tratamento de 14 indivíduos saudáveis com doses múltiplas de rifampicina, 600 mg/dia durante 14 dias, seguidas de dose única de sirolimus 20 mg aumentou consideravelmente a depuração da dose oral do sirolimus em 5,5 vezes (intervalo = 2,8 a 10), o que representa diminuição média da AUC e da C_máx.  em cerca de 82% e 71%, respectivamente. Em pacientes com indicação de tratamento com a rifampicina, deve-se considerar o uso de agentes terapêuticos alternativos com menor potencial de indução enzimática.
Medicamentos que podem ser administrados concomitantemente sem ajuste de dose 
Não se observaram interações medicamentosas farmacocinéticas clinicamente significantes nos estudos com os medicamentos relacionados a seguir. Está apresentado também um resumo do tipo do estudo realizado para cada medicamento. O sirolimus e esses medicamentos podem ser administrados concomitantemente sem ajustes da dose.
Aciclovir: Vinte voluntários adultos saudáveis receberam aciclovir 200 mg, 1 vez por dia, durante 3 dias seguido de dose única de 10 mg de sirolimus solução oral no Dia 3.
Digoxina: Vinte e quatro voluntários saudáveis receberam digoxina 0,25 mg/dia durante 8 dias e, no Dia 8, receberam dose única de 10 mg de sirolimus solução oral.
Gliburida: Foram administradas dose única de 5 mg de gliburida e dose única de 10 mg de sirolimus solução oral a 24 voluntários saudáveis. O sirolimus não comprometeu a ação hipoglicemiante da gliburida.
Nifedipina: Foram administradas dose única de 60 mg de nifedipina e dose única de 10 mg de sirolimus solução oral a 24 voluntários saudáveis.
Norgestrel/etinilestradiol: Administrou-se 2 mg/dia de sirolimus solução oral durante 7 dias a 21 voluntárias saudáveis em tratamento com norgestrel/etinilestradiol.
Prednisolona: Foram obtidas informações farmacocinéticas de 42 pacientes transplantados renais estáveis que receberam doses diárias de prednisona (5 a 20 mg/dia) e doses única ou múltipla de sirolimus solução oral (0,5 a 5 mg/m²  a cada 12 horas).
Sulfametoxazol/trimetoprima (Bactrim^® ): Administrou-se dose única oral de sulfametoxazol (400 mg)/trimetoprima (80 mg) a 15 pacientes transplantados renais tratados com doses diárias orais de sirolimus (8 a 25 mg/m² ).
Outras interações medicamentosas
O sirolimus é amplamente metabolizado pela isoenzima CYP3A4 na parede intestinal e no fígado. Portanto, a absorção e a eliminação subsequente do sirolimus absorvido sistemicamente pode ser influenciada por medicamentos que afetam essa isoenzima. Os inibidores da isoenzima CYP3A4 podem diminuir o metabolismo do sirolimus e aumentar seus níveis, enquanto os indutores dessa isoenzima podem aumentar o metabolismo do sirolimus e diminuir seus níveis.
Entre os medicamentos que podem aumentar as concentrações sanguíneas do sirolimus estão:
Bloqueadores do canal de cálcio: nicardipina, verapamil.
Antifúngicos: clotrimazol, fluconazol, itraconazol.
Antibióticos macrolídeos: claritromicina, eritromicina, troleandomicina.
Procinéticos gastrintestinais: cisaprida, metoclopramida.
Outros medicamentos: bromocriptina, cimetidina, danazol, inibidores da HIV-protease (p. ex., ritonavir, indinavir).
Entre os medicamentos que podem diminuir os níveis do sirolimus estão:
Anticonvulsivantes: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína.
Antibióticos: rifabutina, rifapentina.
Deve-se ter cuidado ao administrar medicamentos metabolizados pela isoenzima CYP3A4 concomitantemente aRapamune^®  (Sirolimus). O suco de pomelo (grapefruit) reduz o metabolismo de Rapamune^®  (Sirolimus) mediado pela CYP3A4 e, portanto, não deve ser utilizado para diluição do medicamento (ver Posologia).

REAÇÕES ADVERSAS - RAPAMUNE

Rapamune^®  (Sirolimus) Solução Oral: Determinou-se a incidência de reações adversas em dois estudos randomizados, duplo-cegos, multicêntricos e controlados em que 499 pacientes transplantados renais receberamRapamune^®  (Sirolimus) Solução Oral 2 mg/dia, 477 receberam Rapamune^®  (Sirolimus) Solução Oral 5 mg/dia, 160 receberam azatioprina e 124 receberam placebo. Todos os pacientes foram tratados com a ciclosporina e corticosteróides. Os dados (>  12 meses após o transplante) apresentados na tabela a seguir mostram as reações adversas ocorridas em qualquer grupo de tratamento com incidência >  20%.
As reações adversas específicas associadas à administração de Rapamune^®  (Sirolimus) Solução Oral ocorreram em uma frequência significantemente mais alta do que no grupo controle respectivo. Para Rapamune^® (Sirolimus) Solução Oral 2 mg/dia e 5 mg/dia, os efeitos incluiram hipercolesterolemia, hiperlipemia, hipertensãoe erupções cutâneas; para Rapamune^®  (Sirolimus) Solução Oral 2 mg/dia: acne e para Rapamune^®  (Sirolimus) Solução Oral 5 mg/dia: anemia, artralgia, diarréia, hipocalemia e trombocitopenia. As elevações de triglicerídeos ecolesterol e diminuições de plaquetas e hemoglobina ocorreram de modo relacionado à dose em pacientes tratados com Rapamune^®  (Sirolimus). Os pacientes mantidos com Rapamune^®  (Sirolimus) Solução Oral 5 mg/dia, em comparação aos tratados com Rapamune^®  (Sirolimus) Solução Oral 2 mg/dia, demonstraram aumento da incidência das seguintes reações adversas: anemia, leucopenia, trombocitopenia, hipocalemia, hiperlipemia, febre e diarréia.

POSOLOGIA - RAPAMUNE

Recomenda-se que Rapamune^®  (Sirolimus) Solução Oral e Drágeas sejam utilizados em associação a ciclosporina e corticosteróides. Rapamune^®  (Sirolimus) deve ser administrado por via oral uma vez por dia. A dose inicial de Rapamune^®  (Sirolimus) deve ser administrada assim que possível após o transplante. Em receptores transplantados de novo , deve-se administrar uma dose de ataque igual a 3 vezes a dose de manutenção. Recomenda-se a dose diária de manutenção de 2 mg para pacientes transplantados renais, com dose de ataque de 6 mg. Apesar de a dose diária de manutenção de 5 mg, com dose de ataque de 15 mg, ter sido utilizada nos estudos clínicos e ter se mostrado segura e eficaz, não foi possível estabelecer nenhuma vantagem de eficácia em relação à dose de 2 mg em pacientes transplantados renais. Os pacientes que receberam 2 mg/dia de Rapamune^®  (Sirolimus) apresentaram um perfil de segurança global superior ao de pacientes tratados com 5 mg/dia. 
Uma dose de manutenção de 5 mg por dia mostrou ser mais eficaz na redução da taxa de rejeição aguda, particularmente em pacientes de alto risco. Portanto, nas populações de pacientes com um alto risco de rejeição (por exemplo, pacientes negros), uma dose de manutenção de 5 mg por dia deve ser considerada, junto com uma dose de ataque de 15 mg. Outras populações de pacientes consideradas como de alto risco incluem pacientes que tiveram um transplante prévio e pacientes com um alto painel de anticorpos reativos [PRA].
Para minimizar a variabilidade da exposição a Rapamune^®  (Sirolimus) esse medicamento deve ser tomado regularmente com ou sem alimentos. O suco de pomelo (grapefruit) reduz o metabolismo de Rapamune^® (Sirolimus) mediado pela isoenzima CYP3A4 e não deve ser ingerido junto com o medicamento ou utilizado para sua diluição.
Recomenda-se que o sirolimus seja administrado 4 horas após a administração da ciclosporina solução oral (MODIFICADA) e/ou ciclosporina cápsulas (MODIFICADA).
Ajustes de Dose
A dose inicial em pacientes com 13 anos ou mais e com menos de 40 kg de peso deve ser ajustada, com base na área de superfície corpórea, para 1 mg/m² /dia. A dose de ataque deve ser de 3 mg/m² .
Recomenda-se que a dose de manutenção de Rapamune^®  (Sirolimus) seja reduzida em aproximadamente 1/3 em pacientes com insuficiência hepática. Não é necessário modificar a dose de ataque de Rapamune^® (Sirolimus). A dose não precisa de ajuste devido a insuficiência renal.
Monitorização da Concentração Sanguínea
Não é necessária a monitorização de rotina dos níveis terapêuticos do medicamento. Os níveis sanguíneos do sirolimus devem ser monitorizados em pacientes pediátricos, em pacientes com insuficiência hepática, durante a administração concomitante de potentes indutores e inibidores da CYP3A4 e/ou se a dose da ciclosporina foi reduzida consideravelmente ou descontinuada. Em estudos clínicos controlados com a ciclosporina concomitante, os níveis mínimos médios do sirolimus no sangue total, determinado por imunoensaio, foram de 9 ng/ml (intervalo de 4,5 - 14 ng/ml [10^o  a 90^o  percentis]) para o grupo de tratamento com 2 mg/dia e de 17 ng/ml (intervalo de 10 - 28 ng/ml [10^o  a 90^o  percentis]) para a dose de 5 mg/dia. Os resultados de outros ensaios podem diferir dos encontrados no imunoensaio. Em média, os métodos cromatográficos (HPLC, UV ou LC/MS/MS) produziram resultados aproximadamente 20% menores do que os do imunoensaio para determinações da concentração nosangue total. 
Devem ser feitos ajustes para o intervalo pretendido de acordo com o ensaio utilizado para determinar as concentrações mínimas do sirolimus. Portanto, as concentrações encontradas na literatura publicada e em um paciente em particular, utilizando os métodos atuais, devem ser comparadas com conhecimento detalhado dos métodos de ensaio utilizados. 
Orientações para Diluição e Administração de Rapamune^®  (Sirolimus) Solução Oral
Frascos
A seringa âmbar para administração oral deve ser utilizada para retirar a quantidade prescrita de Rapamune^® (Sirolimus) Solução Oral do frasco. Transferir a quantidade correta de Rapamune^®  (Sirolimus) da seringa para um copo de vidro ou plástico com, pelo menos, 60 ml (1/4 de copo) de água ou suco de laranja. Não se deve utilizar nenhum outro líquido, incluindo suco de pomelo (grapefruit) para diluição. Agitar bem e beber de uma só vez. Encher novamente o copo com quantidade adicional (mínimo de 120 ml [1/2 copo]) de água ou suco de laranja, agitar bem e beber de uma só vez.
Manuseio e Descarte
Como o Rapamune^®  (Sirolimus) não é absorvido pela pele, não existem precauções específicas. No entanto, se ocorrer contato direto com a pele ou as membranas mucosas, lavar completamente com sabão e água; lavar os olhos com água corrente.
Rapamune^®  (Sirolimus) Solução Oral em frascos pode ficar levemente turvo quando refrigerado. Se ocorrer turvação, deixar o produto em temperatura ambiente e agitar delicadamente até o desaparecimento da turvação. A presença dessa turvação não compromete a qualidade do produto.

SUPERDOSAGEM - RAPAMUNE

A experiência com superdosagem é mínima. Durante os estudos clínicos, houve duas ingestões acidentais deRapamune^®  (Sirolimus), de 120 mg e 150 mg. Um paciente, que recebeu 150 mg, apresentou um episódio de fribrilação atrial transitória. O outro paciente não apresentou nenhuma reação adversa. Devem-se seguir as condutas gerais de suporte em todos os casos de superdosagem. Com base na baixa hidrossolubilidade e na alta taxa de ligação a eritrócitos de Rapamune^®  (Sirolimus), é de se esperar que Rapamune^®  (Sirolimus) não seja dialisável em quantidade significativa.
Em camundongos e ratos, a DL₅₀  oral aguda foi superior a 800 mg/kg.
PACIENTES IDOSOS
Os estudos clínicos de Rapamune^®  (Sirolimus) Solução Oral ou Drágeas não incluíram quantidade suficiente de pacientes com 65 anos ou mais para determinar se a segurança e a eficácia diferem dessa população para pacientes mais jovens. Os dados relativos a concentrações mínimas do sirolimus sugerem não ser necessário o ajuste da dose com base na idade de pacientes renais idosos.
ATENÇÃO: "ESTE PRODUTO É UM NOVO MEDICAMENTO E EMBORA AS PESQUISAS REALIZADAS TENHAM INDICADO EFICÁCIA E SEGURANÇA, QUANDO CORRETAMENTE INDICADO, PODEM OCORRER REAÇÕES ADVERSAS IMPREVISÍVEIS, AINDA NÃO DESCRITAS OU CONHECIDAS. EM CASO DE SUSPEITA DE REAÇÃO ADVERSA, O MÉDICO RESPONSÁVEL DEVE SER NOTIFICADO".
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Rapamune^®  (Sirolimus) solução oral
Fabricado por:
Wyeth- Ayerst Laboratories - Rouses Point, EUA.
Rapamune^®  (Sirolimus) drágeas 
Fabricado por:
Wyeth Pharmaceuticals Company - Guayama, Porto Rico, EUA
Importado, embalado e distribuído por:
Laboratórios Wyeth-Whitehall Ltda.
Rodovia Castelo Branco, km 32,5
Itaqui - Itapevi - São Paulo - Brasil
CNPJ nº 61.072.393/0039-06
Farm. Resp.: Ruy M. Yoshinaga
CRF-SP nº 4997
Registro MS-1.2110.0117 
Data de fabricação, número de lote e validade: vide cartucho.
Logotipo do Serviço de Atendimento ao Consumidor - SAC 0800-160625