Laboratório

Pfizer

Apresentação de Celebra

cáps. de 100 mg: cx. c/ 20 unidades. cáps. de 200 mg: cx. c/ 10 e 30 unidades.

Celebra - Indicações

Celebra (celecoxibe) está indicado para o tratamento dos sinais e sintomas da osteoartrite e artrite reumatóide; alívio da dor aguda (como por exemplo: no pós-operatório de cirurgia ortopédica ou dental e em afecções músculo-esqueléticas); alívio dos sintomas de dismenorréia primária; também está indicado na redução do número de pólipos adenomatosos colorretais em poliposes adenomatosas familiares (PAF) como um adjunto aos cuidados usuais (como, por exemplo, vigilância endoscópica e cirurgia). Não se sabe se existe algum benefício clínico na redução do número de pólipos colorretais em pacientes com PAF. Também não se sabe se os efeitos do tratamento com Celebra persistirão após sua interrupção. A eficácia e a segurança do tratamento com Celebra em pacientes com PAF por mais de seis meses não foi estudada.

Contra-indicações de Celebra

Celebra (celecoxibe) é contra-indicado a pacientes com hipersensibilidade ao celecoxibe ou a qualquer outro componente da fórmula. Celebra é contra-indicado, também, a pacientes com hipersensibilidade a sulfonamidas. Celebra não deve ser administrado a pacientes que tenham apresentado asma, urticária ou reações alérgicas após uso de ácido acetilsalicílico ou outros antiinflamatórios não-esteróides (AINEs), incluindo outros inibidores específicos da ciclooxigenase 2 (COX-2). Reações graves, raramente fatais, tipo anafiláticas a AINEs foram descritas em tais pacientes (vide Advertências e Precauções-). Não deve ser administrado a pacientes com doenças hepáticas (albumina sérica abaixo de 25 g/L) e com insuficiência renal grave (clearance de creatinina abaixo de 30 mL/min).

Advertências

Efeitos cardiovasculares trombóticos: Celebra® (celecoxibe) pode causar um aumento no risco de eventos cardiovasculares trombóticos graves, infarto do miocárdio e derrame, que pode ser fatal. Todos os antiinflamatórios não-esteróides podem ter um risco similar. Este risco pode aumentar com a dose, duração do tratamento e fator de risco cardiovascular basal. Pacientes com doença cardiovascular conhecida podem estar sob um risco maior. Para minimizar o risco potencial para um evento adverso cardiovascular em pacientes tratados com Celebra®, deve-se usar a menor dose eficaz pelo menor período possível. Médicos e pacientes devem permanecer alertas para o desenvolvimento de tais eventos, mesmo na ausência de sintomas cardiovasculares prévios. Os pacientes devem ser informados sobre os sinais e/ou sintomas de toxicidade cardiovascular grave e as medidas a serem tomadas se estes ocorrerem (vide “Propriedades Farmacodinâmicas”). Foi observada incidência aumentada de infarto do miocárdio e derrame em dois grandes estudos clínicos controlados com um antiinflamatório não-esteróide, seletivo para COX-2 diferente de Celebra®, para o tratamento da dor nos primeiros 10-14 dias após cirurgia de revascularização do miocárdio (vide “Contra-indicações”). O celecoxibe não é um substituto do ácido acetilsalicílico na profilaxia de doença cardiovascular tromboembólica devido à falta de efeitos sobre a função plaquetária. Uma vez que o celecoxibe não inibe a agregação plaquetária, a terapia anti-plaquetária (por ex., ácido acetilsalicílico) não deve ser descontinuada. Efeitos gastrintestinais: perfurações, úlceras ou hemorragias gastrintestinais altas ocorreram em pacientes tratados comCelebra®. Pacientes com maior risco para o desenvolvimento dessas complicações gastrintestinais com AINEs são os idosos, pacientes com doença cardiovascular, pacientes em uso concomitante de ácido acetilsalicílico ou pacientes com história de doença gastrintestinal prévia ou doença ativa, tais como úlceras, hemorragia gastrintestinal ou condições inflamatórias. A maior parte dos relatos espontâneos de eventos gastrintestinais fatais aconteceu em idosos ou pacientes debilitados. Embora se tenha demonstrado redução significativa do risco de desenvolvimento de complicações gastrintestinais comumente associadas ao uso de antiinflamatórios, este risco não é completamente eliminado pelo uso de celecoxibe. Para se reduzir o risco potencial de um efeito adverso GI, deve ser utilizada a menor dose eficaz durante o menor período de tempo possível. Uso com outros AINEs: o uso concomitante de celecoxibe e um AINE, diferente do ácido acetilsalicílico, deve ser evitado. Uso com varfarina ou agentes similares: em pacientes em terapia concomitante com varfarina ou agentes similares, eventos hemorrágicos sérios, alguns deles fatais, foram relatados. Uma vez que aumento do tempo de protrombina (RNI) foi relatado, a atividade anticoagulante deve ser monitorada após o início do tratamento comCelebra® ou após mudança de dose. Hipertensão: assim como ocorre com todos os AINEs, Celebra® pode levar ao início de uma nova hipertensão ou piora da hipertensão pré-existente, das quais podem contribuir para um aumento na incidência de eventos cardiovasculares. AINEs, incluindo Celebra®, devem ser usados com cautela em pacientes com hipertensão. A pressão sangüínea deve ser cuidadosamente monitorada no início e durante a terapia com Celebra®. Retenção hídrica e edema: assim como ocorre com outros medicamentos inibidores da síntese de prostaglandinas, observou-se retenção hídrica e edema em pacientes recebendo Celebra®. Portanto, Celebra® deve ser usado com cautela em pacientes com comprometimento da função cardíaca, como insuficiência cardíaca congestiva, e outras condições que predisponham ou piorem a retenção hídrica. Pacientes com insuficiência cardíaca congestiva ou hipertensão pré-existentes devem ser cuidadosamente monitorados. O celecoxibe deve ser usado com cautela em pacientes com funções cardíacas comprometidas, edema pré-existente, ou outras condições de pré-disposição, ou que possam piorar pela retenção hídrica, incluindo aqueles que fazem uso de diuréticos, ou por outro lado, o risco de hipovolemia. Efeitos renais: AINEs, incluindo Celebra®, podem causar toxicidade renal. Estudos clínicos com Celebra® mostraram efeitos renais similares àqueles observados com um AINEs comparativo. Pacientes sob um risco maior de toxicidade renal são aqueles com insuficiência renal, insuficiência cardíaca, disfunção hepática e os idosos. Tais pacientes devem ser cuidadosamente monitorados durante o tratamento com Celebra®. A função renal deve ser cuidadosamente monitorada em pacientes com doença renal avançada em uso de Celebra® (vide “Posologia”). Deve-se ter cuidado ao iniciar o tratamento em pacientes com desidratação. É aconselhável reidratar o paciente antes de iniciar o tratamento com Celebra®. Também se recomenda cuidado em pacientes com doença renal pré-existente. Efeitos hepáticos: pacientes com insuficiência hepática grave (classe C de Child-Pugh) não foram estudados. O uso de Celebra® em pacientes com insuficiência hepática grave não é recomendado. Celebra® deve ser utilizado com cuidado em pacientes com insuficiência hepática moderada (classe B de Child-Pugh), sendo iniciado com a menor dose recomendada (vide “Posologia”). Raros casos de reações hepáticas severas, incluindo hepatite fulminante (algumas com conseqüência fatal), necrose do fígado, falência hepática (algumas com conseqüências fatais ou que requerem transplante de fígado), foram relatados com celecoxibe. Um paciente com sinais e/ou sintomas de disfunção hepática, ou que tenha apresentado teste de função hepática anormal, deve ser monitorado cuidadosamente em relação à evidência de desenvolvimento de alteração hepática mais grave enquanto estiver em tratamento com Celebra®. Deve-se interromper o uso de Celebra® caso apareçam sinais e sintomas clínicos compatíveis com doença hepática, ou suas manifestações sistêmicas (por ex., eosinofilia, erupção, etc.). Reações anafilactóides: assim como ocorre com AINEs em geral, reações anafilactóides ocorreram em pacientes expostos ao celecoxibe (vide “Contra-indicações”). Desde o início de sua comercialização, houve raros relatos de reações anafiláticas e angioedema em pacientes recebendo celecoxibe. Por reduzir a inflamação, Celebra® pode reduzir a utilidade de sinais diagnósticos, como febre, na detecção de infecções. Reações graves na pele: reações graves na pele, algumas delas fatais, incluindo dermatite esfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica, foram relatadas muito raramente em associação ao uso de celecoxibe. Os pacientes parecem ter um risco maior para estes eventos logo no início da terapia: o início do evento ocorre na maioria dos casos dentro do primeiro mês de tratamento. Celebra® deve ser descontinuado ao primeiro aparecimento de rash cutâneo, lesões nas mucosas ou qualquer outro sinal de hipersensibilidade. Polipose Adenomatosa Familiar (PAF): o tratamento da PAF com Celebra® não demonstrou reduzir o risco de câncer gastrintestinal ou a necessidade de colectomia profilática ou outras cirurgias relacionadas à PAF. Portanto, o cuidado usual de pacientes com PAF não deve ser alterado em função da administração conjunta de Celebra®. Em particular, a freqüência da rotina de vigilância endoscópica não deverá ser diminuída e a colectomia profilática ou outras cirurgias relacionadas à PAF não deverão ser postergadas. Outras: pode ocorrer anemia em pacientes recebendo Celebra®. Em estudos clínicos controlados, a incidência de anemia foi de 0,6% com Celebra® e 0,4% com o placebo. Pacientes em tratamento por longo prazo com Celebra® devem ter sua hemoglobina ou hematócrito verificados se apresentarem sinais ou sintomas de anemia ou perda de sangue. Celebra® em geral não afeta o número das plaquetas, tempo de protrombina (TP) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) e não parece inibir a agregação plaquetária nas doses indicadas. Pacientes com asma podem apresentar broncoespasmo induzido por ácido acetilsalicílico (AAS). Como podem ocorrer ulcerações e sangramento grave do trato GI sem sintomas de alerta, deve-se monitorar o aparecimento de sinais ou sintomas de sangramento GI. Nos estudos clínicos controlados, houve incidência aumentada de hipercloremia em pacientes recebendo celecoxibe em comparação com pacientes usando placebo. Outras alterações laboratoriais que ocorreram mais freqüentemente nos pacientes recebendo celecoxibe incluíram hipofosfatemia e elevação da uréia. Estas alterações laboratoriais também foram observadas em pacientes que receberam AINEs como comparadores nestes estudos. O significado clínico destas alterações não está claro.

Uso na gravidez de Celebra

Estudos em ratas demonstraram que o celecoxibe é excretado no leite em concentrações semelhantes às do plasma. A administração de Celebra® a lactantes apresentou baixa excreção de celecoxibe no leite materno. Devido à possibilidade de reações adversas em lactentes pelo Celebra®, o médico deve tomar uma decisão quanto a interromper o aleitamento ou suspender o uso do medicamento, considerando a importância desse para a mãe. Celebra® é um medicamento classificado na categoria C de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Não existem estudos em gestantes humanas. Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva (vide “Dados de Segurança Pré-clínica”). A relevância destes dados para humanos não é conhecida.

Interações medicamentosas de Celebra

O metabolismo do celecoxibe é mediado, predominantemente, pelo citocromo P450 (CYP)2C9 no fígado. Pacientes com deficiência ou suspeita de deficiência de metabolizadores CYP2C9, baseados no histórico prévio/experiência com outros substratos CYP2C9, devem utilizar Celebra® (celecoxibe) com cautela, uma vez que podem apresentar níveis plasmáticos altos anormais devido à redução do clearance metabólico. Considerar o início do tratamento com metade da menor dose recomendada (vide “Posologia” e “Propriedades Farmacocinéticas – Metabolismo”). Estudos in vitro indicam que o celecoxibe, embora não seja um substrato, também é um inibidor do CYP2D6. Portanto, existe um potencial para interação medicamentosa in vivo com fármacos metabolizados pelo CYP2D6. Interações Específicas - varfarina ou agentes similares: vide “Advertências e Precauções – Uso com varfarina ou agentes similares”. - fluconazol e cetoconazol: a administração concomitante de fluconazol, 200 mg/dia, resultou em um aumento de duas vezes a concentração plasmática de celecoxibe. Este aumento é devido à inibição do metabolismo do celecoxibe via CYPP450 2C9 proporcionada pelo fluconazol. Celebra® deve ser introduzido na menor dose recomendada em pacientes recebendo o inibidor da CYP2C9, fluconazol (vide “Posologia”). O cetoconazol, um inibidor da CYP3A4, não mostrou inibição clinicamente relevante no metabolismo de Celebra®. - inibidores da ECA e antagonistas da angiotensina II: a inibição das prostaglandinas podem reduzir o efeito anti-hipertensivo dos inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) e/ou antagonistas da angiotensina II. Esta interação deve ser considerada em pacientes que recebem Celebra® juntamente com inibidores da ECA e/ou antagonistas da angiotensina II. No entanto, um estudo clínico com lisinopril mostrou que não há interação farmacodinâmica significativa com repercussão sobre a pressão sangüínea. - diuréticos: estudos clínicos mostraram que os AINEs podem reduzir o efeito natriurético da furosemida e tiazídicos em alguns pacientes através da inibição da síntese de prostaglandinas renais. - contraceptivos orais: em um estudo de interação, Celebra® não demonstrou efeitos clinicamente relevantes na farmacocinética de um protótipo de um contraceptivo oral combinado (1 mg noretindrona/ 0,035 mg etinilestradiol). - lítio: em indivíduos sadios, os níveis plasmáticos de lítio aumentaram aproximadamente 17% em indivíduos recebendo lítio associado ao Celebra®. Pacientes sob tratamento com lítio devem ser monitorados cuidadosamente quando Celebra® for introduzido ou retirado. - ácido acetilsalicílico (AAS):Celebra® não interfere no efeito anti-plaquetário com baixas doses de AAS (vide “Advertências e Precauções – Efeitos Gastrintestinais”). Por causa da ausência de efeitos sobre as plaquetas, Celebra® não é um substituto para o AAS na profilaxia da doença cardiovascular. - outros: não foram observadas interações clinicamente importantes no uso de Celebra® e antiácidos (alumínio e magnésio), omeprazol, metotrexato, glibenclamida (gliburida), fenitoína ou tolbutamida.

Reações adversas / Efeitos colaterais de Celebra

Estudos Clínicos As seguintes reações adversas foram relatadas em uma maior incidência do que 0,01% e maior que placebo em 12 estudos clínicos ativo e/ou placebo controlados: Comuns (= 1% e < 10%) Sistema Imune: piora da alergia. Psiquiátrico: insônia. Sistema Nervoso: tontura e hipertonia. Cardíaco: edema periférico. Respiratório, Torácico e Mediastinal: bronquite, tosse, faringite, rinite, sinusite, infecção do trato respiratório superior. Gastrintestinal: dor abdominal, diarréia, dispepsia, flatulência, problemas dentários. Pele e Tecidos Subcutâneos: prurido e rash cutâneo. Renal e Urinário: infecção do trato urinário. Geral: sintomas da gripe. Lesões, Envenenamentos e Complicações por procedimentos: lesões acidentais. Incomuns (= 0,1% e < 1%) Sangue e sistema linfático: anemia, equimose e trombocitopenia. Psiquiátrico: ansiedade e sonolência. Visão: visão turva. Ouvido e Labirinto: zumbido. Cardíaco: piora da hipertensão, arritmia, hipertensão, palpitação e taquicardia. Vascular: rubor. Gastrintestinal: vômito. Pele e Tecidos Subcutâneos: alopecia e urticária. Raros (0,01% e < 0,1%) Sistema Imune: angioedema. Psiquiátrico: confusão. Cardíaco: insuficiência cardíaca congestiva. Gastrintestinal: úlcera gástrica, úlcera duodenal, úlcera esofágica, perfuração intestinal e pancreatite. Hepato-biliar: aumento das enzimas hepáticas. Pele e Tecido Subcutâneo: erupção bolhosa. Experiência pós-comercialização Reações adversas relatadas pós-comercialização incluem as seguintes: Sistema Imune: anafilaxia. Psiquiátrico: alucinação. Vascular: vasculite. Gastrintestinal: hemorragia gastrintestinal. Hepato-biliar: hepatite, insuficiência hepática (vide Advertências e Precauções-). Renal e Urinário: insuficiência renal aguda (vide Advertências e Precauções-). Pele e Tecidos Subcutâneos: lesão exfoliativa cutânea (incluindo eritema multiforme e síndrome de Stevens-Johnson), reação de fotossensibilidade. Outras reações adversas Também foram relatadas outras reações adversas, tais como: náusea, constipação, epistaxe, broncoespasmo. Nos estudos clínicos com controle por ativo ou por placebo, a taxa de interrupção devido aos eventos adversos foi de 7,1% para pacientes que receberam celecoxibe e 6,1% para os que receberam placebo. As razões mais comuns para interrupção devido a eventos adversos nos grupos de tratamento que receberam celecoxibe foram dispepsia e dor abdominal (citadas como razões para interrupção em 0,8% e 0,7% dos pacientes com celecoxibe, respectivamente). Estes índices não foram muito diferentes daqueles entre os pacientes recebendo placebo (0,6% interromperam por causa de dispepsia e 0,6% foram afastados por dor abdominal). Reações adversas observadas no estudo clínico controlado em polipose adenomatosa familiar O perfil de segurança observado no estudo em polipose adenomatosa familiar, foi semelhante ao observado nos demais estudos. O único evento adverso diferente relatado foi ulceração intestinal anastomótica, que ocorreu em 3 de 58 pacientes (um com 100 mg 2 vezes ao dia e dois com 400 mg 2 vezes ao dia) independentemente de relação de causalidade.

Celebra - Posologia

Adultos Para osteoartrite e artrite reumatóide, a dose mais baixa de Celebra (celecoxibe) deve ser adaptada para cada paciente. Estas doses podem ser administradas independentemente dos horários das refeições. Osteoartrite: 200 mg em dose única ou 100 mg duas vezes ao dia. Foram estudadas doses de até 400 mg ao dia. Artrite Reumatóide: 100 ou 200 mg duas vezes ao dia. Foram estudadas doses de até 800 mg ao dia. Analgesia aguda e tratamento da dismenorréia primária: a dose recomendada é de 400 mg, inicialmente, seguidos de uma dose de 200 mg, se necessário, no primeiro dia do tratamento. Nos dias subseqüentes, administrar 200 mg duas vezes ao dia, conforme necessário. Polipose adenomatosa familiar (PAF): 400 mg (2 cápsulas de 200 mg) duas vezes ao dia junto com as refeições. Os cuidados médicos usuais para pacientes com PAF devem ser mantidos durante o tratamento com Celebra. Idosos Não há necessidade de ajuste de dose. Em pacientes com menos de 50 kg deve-se iniciar o tratamento com a menor dose recomendada. Em idosos (acima de 65 anos) uma dose mais baixa (200 mg/dia) deve ser administrada inicialmente. A dose, se necessário, deve ser aumentada para 400 mg/dia. Celebra deve ser introduzido em doses reduzidas em pacientes com comprometimento hepático moderado. Não há necessidade de ajuste de dose em pacientes com comprometimento renal leve ou moderado. Não existe experiência clínica em pacientes com comprometimento renal ou hepático graves (vide Propriedades Farmacocinéticas-). Os pacientes devem ser tratados com cuidado.

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: M01AH coxibes. O mecanismo de ação do celecoxibe é via inibição da síntese das prostaglandinas, principalmente pela inibição da enzima ciclooxigenase 2 (COX-2). Em concentrações terapêuticas em humanos, celecoxibe não inibe a ciclooxigenase 1 (COX-1). A COX-2 é induzida em resposta a estímulos inflamatórios. Isto leva à síntese e ao acúmulo de prostanóides inflamatórios, em particular a prostaglandina E2, causando inflamação, edema e dor. O celecoxibe age como um agente antiinflamatório, analgésico e antipirético em modelos animais pelo bloqueio da produção de prostanóides inflamatórios via inibição da COX-2. Em modelos animais de tumores de colo, celecoxibe reduziu a incidência e a multiplicidade dos tumores. Estudos in vivo e ex vivo mostram que celecoxibe tem afinidade muito baixa pela enzima ciclooxigenase 1 (COX-1) de expressão constitutiva. Conseqüentemente, em doses terapêuticas, celecoxibe não tem efeito sobre prostanóides sintetizados pela ativação da COX-1, não interferindo, portanto, nos processos fisiológicos relacionados à COX-1 nos tecidos, particularmente no estômago, intestino e plaquetas. Estudos Clínicos Osteoartrite (OA): O celecoxibe demonstrou uma redução significativa na dor articular em comparação com o placebo. O celecoxibe foi avaliado para o tratamento dos sinais e sintomas da osteoartrite do joelho e quadril em aproximadamente 4.200 pacientes de estudos clínicos controlados por placebo e por agente ativo com até 12 semanas de duração. Em pacientes com osteoartrite, o tratamento com celecoxibe 100 mg duas vezes ao dia ou 200 mg em dose única diária resultou em melhora do índice de osteoartrite de WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities), um índice composto de dor, rigidez, e medidas funcionais em osteoartrite. Em três estudos de 12 semanas de duração em osteoartrite acompanhada de dor e vermelhidão, as doses de celecoxibe de 100 mg duas vezes ao dia e 200 mg duas vezes ao dia proporcionaram redução significativa da dor dentro de 24-48 horas após o início da administração. Em doses de 100 mg duas vezes ao dia ou 200 mg duas vezes ao dia, a eficácia do celecoxibe mostrou ser semelhante à do naproxeno 500 mg duas vezes ao dia. Doses de 200 mg duas vezes ao dia não proporcionaram benefício adicional acima do observado com 100 mg duas vezes ao dia. Uma dose diária total de 200 mg mostrou ser igualmente eficaz quer seja administrada como 100 mg duas vezes ao dia ou como 200 mg em dose única diária. Artrite Reumatóide (AR): O celecoxibe demonstrou uma redução significativa na sensibilidade/dor articular e no inchaço articular em comparação com o placebo. O celecoxibe foi avaliado para o tratamento dos sinais e sintomas de artrite reumatóide em aproximadamente 2100 pacientes em estudos clínicos controlados por placebo e por agente ativo com até 24 semanas de duração. O celecoxibe mostrou ser superior ao placebo nestes estudos, quando se utilizou o Índice de Resposta ACR20, um índice composto de medidas clínicas, laboratoriais e funcionais da artrite reumatóide. As doses de celecoxibe 100 mg duas vezes ao dia e 200 mg duas vezes ao dia apresentaram eficácia semelhante e ambas foram comparáveis à eficácia do naproxeno 500 mg duas vezes ao dia. Embora o celecoxibe nas doses de 100 mg duas vezes ao dia e 200 mg duas vezes ao dia tenha proporcionado eficácia global semelhante, alguns pacientes obtiveram benefício adicional com a dose de 200 mg duas vezes ao dia. Doses de 400 mg duas vezes ao dia não proporcionaram benefício adicional acima do observado com 100-200 mg duas vezes ao dia. Analgesia em dor aguda, incluindo Dismenorréia Primária: Nos modelos de analgesia aguda de dor pós-cirurgia oral, dor pós-cirurgia ortopédica, e dismenorréia primária, o celecoxibe aliviou a dor classificada pelos pacientes como moderada a grave. Doses únicas (vide “Posologia”) de celecoxibe proporcionaram alívio da dor dentro de um período de 60 minutos. Espondilite Anquilosante (EA): O celecoxibe foi avaliado em pacientes com espondilite anquilosante em dois estudos clínicos placebo-controlados por placebo e por agente ativo com 6 e 12 semanas de duração. O celecoxibe nas doses de 100 mg duas vezes ao dia, 200 mg em dose única diária e 400 mg em dose única diária mostrou ser estatisticamente superior ao placebo nestes estudos para todas as três medidas de eficácia co-primárias que avaliam a intensidade de dor global (Escala Analógica Visual), atividade da doença global (Escala Analógica Visual) e comprometimento funcional (Índice Funcional de Espondilite Anquilosante de Bath). No estudo de 12 semanas, não houve diferença no nível de melhora entre as doses de 200 mg e 400 mg de celecoxibe em uma comparação de alteração média em relação ao basal, porém houve uma maior porcentagem de pacientes que responderam ao celecoxibe 400 mg (53%) do que ao celecoxibe 200 mg (44%), utilizando-se a Avaliação dos critérios de resposta de Espondilite Anquilosante (ASAS 20). A ASAS 20 define resposta de um paciente ao tratamento como melhora em relação ao basal de pelo menos 20% e melhora absoluta de pelo menos 10 mm, em uma escala de 0 a 100 mm, em pelo menos três de quatro dos seguintes domínios: avaliação global do paciente, dor, Índice Funcional de Espondilite Anquilosante de Bath, e inflamação. A análise de resposta também demonstrou ausência de alteração nas taxas de resposta em períodos superiores a 6 semanas. ambos randômicos, duplo-cego, com 3 braços cruzados, que compararam celecoxibe (n=253) a naproxeno (n=251) e placebo (n=256). Nos dois estudos as pacientes receberam a dose inicial da medicação definida randomicamente (celecoxibe 400 mg, naproxeno 550 mg ou placebo) no primeiro dia do ciclo menstrual e, se necessário, doses das mesmas medicações (celecoxibe 200 mg, naproxeno 550 mg e placebo) eram repetidas a cada 12 horas por 3 dias. Em todas as medidas de eficácia utilizadas (tempo até o alívio da dor, redução da intensidade da dor nas 8 e 12 horas, seguintes a dose inicial; manutenção da intensidade da analgesia durante os 3 dias de tratamento – quando necessário – e o uso de medicação analgésica de resgate) celecoxibe e naproxeno foram estatisticamente superiores ao placebo (p<0,001). A avaliação do paciente em relação a eficácia do tratamento também foi superior (p<0,01) nos braços em que as medicações ativas foram usadas. Informações Adicionais de Estudos Clínicos Estudos endoscópicos As avaliações endoscópicas do trato gastrintestinal foram realizadas em mais de 4.500 pacientes com artrite que foram admitidos em cinco estudos randomizados e controlados de Foi conduzido um estudo randomizado e duplo-cego de 6 meses de duração em 430 pacientes com artrite reumatóide, no qual um exame endoscópico foi realizado no 6º mês. A incidência de úlceras endoscópicas em pacientes recebendo celecoxibe 200 mg duas vezes ao dia foi de 4% versus 15% para pacientes recebendo diclofenaco SR 75 mg duas vezes ao dia (p < 0,001). Em 4 dos 5 estudos endoscópicos, aproximadamente 11% dos pacientes (440/4.000) estavam tomando ácido acetilsalicílico (= 325 mg/dia). Nos grupos celecoxibe, a taxa de úlcera endoscópica pareceu ser maior nos usuários de ácido acetilsalicílico do que nos não usuários. No entanto, a taxa aumentada de úlceras nestes usuários de ácido acetilsalicílico foi menor que a taxa de úlceras endoscópicas observada nos grupos com agentes comparativos ativos, com ou sem ácido acetilsalicílico. A correlação entre os achados dos estudos endoscópicos e a incidência relativa de eventos sérios clinicamente significativos no trato gastrintestinal superior não foi estabelecida. Sangramento sério clinicamente significativo no trato gastrintestinal superior foi observado, embora infreqüentemente, em pacientes recebendo celecoxibe em estudos controlados e abertos (vide “Advertências e Precauções - Efeitos Gastrintestinais (GI)”). Meta-análises em Segurança Gastrintestinal de Estudos em Osteoartrite e Artrite Reumatóide Uma análise de 31 estudos clínicos controlados randomizados em osteoartrite e artrite reumatóide, envolvendo 39.605 pacientes com osteoartrite (n=25.903), artrite reumatóide (n=3.232) ou pacientes com outras condições (n=10.470), comparou a incidência de eventos adversos gastrintestinais em pacientes tratados com celecoxibe e pacientes recebendo placebo ou AINEs (incluindo naproxeno, diclofenaco e ibuprofeno). A incidência clínica de úlcera e sangramento da úlcera com celecoxibe na dose diária total de 200 - 400 mg foi de 0,2% comparado com a incidência de 0,6% com AINEs (RR=0,35; 95% IC 0,22–0,56). Uso com ácido acetilsalicílico (AAS- Aspirina) O Estudo de Segurança Prolongada do celecoxibe em Artrite (CLASS) foi um estudo prospectivo prolongado de resultados da segurança conduzido na fase pós-comercialização em aproximadamente 5.800 pacientes com osteoartrite e 2.200 pacientes com artrite reumatóide. Os pacientes receberam celecoxibe 400 mg duas vezes ao dia (4 vezes e 2 vezes as doses recomendadas para osteoartrite e artrite reumatóide, respectivamente, e a dose aprovada para polipose adenomatosa familiar), ibuprofeno 800 mg 3 vezes/dia ou diclofenaco 75 mg duas vezes ao dia (doses terapêuticas usuais). As exposições medianas para o celecoxibe (n=3.987) e o diclofenaco (n=1.996) foram de 9 meses enquanto com o ibuprofeno (n=1.985) foi de 6 meses. As taxas cumulativas de Kaplan-Meier em 9 meses são fornecidas para todas as análises. O endpoint primário deste estudo foi a incidência de úlceras complicadas (sangramento gastrintestinal, perfuração ou obstrução). Os pacientes podiam tomar ácido acetilsalicílicovoluntários sadios, o celecoxibe em doses terapêuticas e em doses múltiplas de 600 mg duas vezes ao dia (três vezes a dose mais alta recomendada) não apresentou efeito sobre a agregação plaquetária e tempo de sangramento em comparação com o placebo. Todos os controles ativos (Inibidores inespecíficos da COX) reduziram significativamente a agregação plaquetária e prolongaram o tempo de sangramento. Segurança cardiovascular – estudos a longo prazo envolvendo pacientes com pólipos adenomatosos esporádicos Foram conduzidos dois estudos com celecoxibe envolvendo pacientes com pólipos adenomatosos esporádicos por ex., estudo APC (Adenoma Prevention with Celecoxib) e o estudo PreSAP (Prevention of Spontaneous Adenomatous Polyps). No estudo APC, houve um aumento dose-relacionado ao endpoint composto de morte cardiovascular, infarto do miocárdio e derrame (julgado) com celecoxibe comparado ao placebo por mais de 3 anos de tratamento. O estudo PreSAP não demonstrou um aumento de risco estatisticamente significativo para o mesmo endpoint. No estudo APC, os riscos relativos comparados ao placebo para o endpoint composto de morte cardiovascular, infarto do miocárdio ou derrame (julgado) foram 3,4 (95% IC 1,4-8,5) com celecoxibe 400 mg duas vezes ao dia e 2,8 (95% IC 1,1–7,2) com celecoxibe 200 mg duas vezes ao dia (taxas cumulativas para o endpoint composto por mais de 3 anos de estudo em 20/671 indivíduos, 3,0% e 17/685 indivíduos, 2,5%, respectivamente, comparado a 6/679 indivíduos, 0,9% para placebo). Os aumentos para ambos os grupos de doses de celecoxibe versus placebo foram devidos principalmente ao infarto do miocárdio. No estudo PreSAP, o risco relativo comparado ao palcebo para o mesmo endpoint composto foi de 1,2 (95% IC 0,6–2,4) com celecoxibe 400 mg uma vez ao dia (taxas cumulativas para o endpoint composto por mais de 3 anos foram 21/933 indivíduos, 2,3% comparado a 12/628 indivíduos, 1,9% para placebo).Não foi conduzido qualquer estudo clínico de longo prazo controlado e delineado especificamente para avaliar a segurança cardiovascular na administração crônica de celecoxibe com qualquer duração. Entretanto, foi conduzida uma meta-análise dos dados de segurança (eventos adversos considerados sérios pelo investigador) de 39 estudos clínicos completos com celecoxibe, de até 65 semanas de duração, representando 41.077 pacientes (23.030 (56,1%) pacientes expostos ao celecoxibe dose diária total de 200 – 800 mg, 13.990 (34,1%) pacientes expostos aos AINEs não-seletivos e 4.057 (9,9%) pacientes expostos ao placebo). Nesta análise, a taxa de eventos considerados para o endpoint composto de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não-fatal e derrame não-fatal foi similar entre celecoxibe (n=19.773; 0,96 eventos/100 pacientes-ano) e o tratamento com AINEs não-seletivos (n=13.990; 1,12 eventos/100 pacientes-ano) (RR=0,90; 95% IC 0,60-1,33). Este padrão de efeito foi mantido com ou sem o uso do ácido acetilsalicílico (= 325 mg). Houve uma incidência maior de infarto do miocárdio não-fatal (RR=1,76; 95% IC 0,93–3,35). Entretanto, houve uma tendência de derrame não-fatal menor (RR=0,51; 95% IC 0,23-1,10) e a incidência de morte cardiovascular foi similar (RR=0,57; 95% IC 0,28-1,14) para celecoxibe comparado aos AINEs não-seletivos combinados. Nesta análise, a taxa de eventos considerados do endpoint composto de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não-fatal e derrame não-fatal foi de 1,42/100 paciente-ano para o tratamento com celecoxibe (n=7.462) e 1,20/100 pacientes-ano para placebo (n=4.057) (RR=1,11; 95% IC 0,47-2,67). Este padrão de efeito foi mantido com ou sem o uso de ácido acetilsalicílico (= 325 mg). Houve uma tendência maior de incidência de infarto do miocárdio não-fatal (RR=1,56; 95% IC 0,21-11,90) e de morte cardiovascular (RR=1,26; 95% IC 0,33-4,77), e a de derrame não-fatal foi similar (RR=0,80; 95% IC 0,19-3,31) para celecoxibe comparada ao placebo. Segurança cardiovascular Os resultados de segurança cardiovascular foram avaliados no estudo CLASS. As taxas cumulativas Kaplan-Meier para os eventos adversos tromboembólicos cardiovasculares sérios relatados pelo investigador (incluindo infarto do miocárdio, embolia pulmonar, trombose venosa profunda, angina instável, ataque isquêmico transitório e acidente cerebrovascular isquêmico) não demonstraram diferenças entre os grupos de tratamento com celecoxibe, diclofenaco ou ibuprofeno. As taxas cumulativas em todos os pacientes no nono mês para celecoxibe, diclofenaco e ibuprofeno foram 1,2%, 1,4% e 1,1% respectivamente. As taxas cumulativas em pacientes que não estavam utilizando o ácido acetilsalicílico no nono mês em cada um dos 3 grupos de tratamento foram menores que 1%. As taxas cumulativas para infarto do miocárdio em pacientes não-usuários de ácido acetilsalicílico no nono mês em cada um dos 3 grupos de tratamento foram menores que 0,2%. Não havia grupo placebo no estudo CLASS, o que limita a possibilidade de determinar se os 3 fármacos testados não tinham aumento de risco de eventos cardiovasculares ou se eles todos tiveram o risco aumentado em um grau similar.Propriedades Farmacocinéticas Absorção A farmacocinética do celecoxibe foi avaliada em aproximadamente 1.500 indivíduos. Quando administrado em condições de jejum, o celecoxibe é bem absorvido atingindo concentrações plasmáticas máximas após aproximadamente 2-3 horas. A biodisponibilidade oral das cápsulas é de cerca de 99% em relação à administração em suspensão (forma farmacêutica oral de disponibilidade ideal). Em condições de jejum, tanto os níveis plasmáticos máximos (Cmáx) como as áreas sob a curva (AUC) são quase proporcionais à dose de até 200 mg duas vezes ao dia; em doses mais altas, ocorrem aumentos menos proporcionais na Cmáx e AUC. Distribuição A taxa de ligação a proteínas plasmáticas, que é independente da concentração, é de cerca de 97% em concentrações plasmáticas terapêuticas e o celecoxibe não se liga preferencialmente aos eritrócitos no sangue. Efeitos dos alimentos A administração com alimentos (refeição rica em gorduras) retarda a absorção do celecoxibe resultando em um Tmáx de cerca de 4 horas e aumenta a biodisponibilidade em cerca de 20% (vide “Posologia”). Em voluntários adultos saudáveis, a exposição sistêmica global (AUC) de celecoxibe foi equivalente quando o celecoxibe foi administrado como cápsulas intactas ou cápsulas abertas cujo conteúdo foi misturada a suco de maçã. Não houve alterações significantes no Cmax, Tmax ou T1/2 após a administração do conteúdo das cápsulas abertas misturadas a suco de maçã. Metabolismo O metabolismo de celecoxibe é mediado principalmente pela via citocromo P450 2C9. Foram identificados 3 metabólitos, inativos como os inibidores da COX-1 e COX-2, no plasma humano por ex., álcool primário, o ácido carboxílico correspondente e seu glicuronídeo conjugado. A atividade do citocromo P450 2C9 é reduzida em indivíduos com polimorfismo genético que levam à atividade reduzida da enzima, tais como aquelas homozigóticas para o polimorfismo CYP2C9*3. Em um estudo farmacocinético de celecoxibe 200 mg administrado uma vez ao dia em voluntários sadios, genotipados como CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 ou CYP2C9*3/*3, a média de Cmáx e AUC0-24 de celecoxibe no 7º dia foram de aproximadamente 4 vezes e 7 vezes, respectivamente, em indivíduos genotipados como CYP2C9*3/*3 comparados aos outros genótipos. Em três estudos diferentes de dose única, envolvendo um total de 5 indivíduos genotipados como CYP2C9*3/*3, AUC0-24 aumentada com dose única em aproximadamente 3 vezes comparado aos metabolizadores normais. É estimado que a freqüência do genótipo homozigoto *3/*3 é 0,3-1,0% entre os diferentes grupos étnicos. O celecoxibe deve ser administrado com cautela a pacientes com deficiência ou suspeita de deficiência de metabolizadores CYP2C9 baseados no histórico prévio/experiência com outros substratos CYP2C9. Considerar o início de tratamento com a metade da menor dose recomendada (vide “Posologia” e “Interações Medicamentosas”).

Modo de usar

Celebra® (celecoxibe) nas doses de até 200 mg duas vezes ao dia pode ser administrado com ou sem alimentos.a dose recomendada é de 400 mg, inicialmente, seguidos de uma dose de 200 mg por via oral, após 12 horas se necessário, no primeiro dia do tratamento. Nos dias subseqüentes, administrar 200 mg duas vezes ao dia, conforme necessário. Nos estudos de eficácia e segurança nessas indicações a medicação foi utilizada por até 15 dias.

Uso em idosos, crianças e em outros grupos de risco

Uso em Idosos Não há necessidade de ajuste de dose. Em pacientes com menos de 50 kg deve-se iniciar o tratamento com a menor dose recomendada. Insuficiência Hepática Não há necessidade de ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve (classe A de Child Pugh). Celebra® deve ser administrado na menor dose recomendada em pacientes com artrite ou dor com insuficiência hepática moderada (classe B de Child Pugh). A dose diária recomendada para pacientes com PAF com insuficiência hepática moderada (classe B de Child Pugh) deve ser reduzida a aproximadamente 50%. Pacientes com insuficiência hepática grave (classe C de Child Pugh) não foram estudados. O uso deCelebra® em pacientes com insuficiência grave não é recomendado. (vide “Advertências e Precauções – Efeitos Hepáticos”). Insuficiência Renal Não há necessidade de ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada. Não existe experiência clínica em pacientes com comprometimento renal grave (vide “Advertências e Precauções – Efeitos Renais”). Uso em Pacientes Pediátricos Celebra® não foi estudado em pacientes menores de 18 anos de idade.

Armazenagem

Celebra® 100 mg ou 200 mg deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), protegido da luz e umidade.

Celebra - Informações

Celecoxibe faz parte de uma classe de medicamentos antiinflamatórios, analgésicos e antipiréticos que agem inibindo especificamente a enzima ciclooxigenase 2 (COX-2). Em concentrações terapêuticas, celecoxibe não inibe a ciclooxigenase 1 (COX-1). A ciclooxigenase 2 (COX-2) é induzida em resposta a estímulos inflamatórios. Isto leva à síntese e ao acúmulo de prostanóides inflamatórios, em particular a prostaglandina E2, causando inflamação, edema e dor. Celecoxibe age como um agente antiinflamatório, analgésico e antipirético em modelos animais pelo bloqueio da produção de prostanóides inflamatórios via inibição da COX-2. Estudos in vivo e ex vivo mostram que celecoxibe tem afinidade muito baixa pela enzima ciclooxigenase 1 (COX-1) de expressão constitutiva. Conseqüentemente, em doses terapêuticas, celecoxibe não tem efeito sobre prostanóides sintetizados pela ativação da COX-1, não interferindo, portanto, nos processos fisiológicos relacionados à COX-1 nos tecidos, particularmente no estômago, intestino, plaquetas e rins. Em modelos animais, celecoxibe reduziu a incidência e a multiplicidade de tumores de cólon.