STARLIX 
Nateglinida

FORMA FARMACÊUTICA E PRECAUÇÕES - STARLIX

Comprimidos revestidos. Embalagens contendo 24,48 ou 84 comprimidos revestidos de 120 mg.USO ADULTO
Composição
Cada comprimido revestido contém 120 mg de nateglinida. Excipientes: lactose monoidratada,
celulose microcristalina, povidona, croscarmelose de sódio, estearato de magnésio, óxido de ferro
amarelo, hipromelose, dióxido de titânio, talco, macrogol e sílica coloidal anidra.

- INFORMAÇÃO AO PACIENTE:
Ação esperada do medicamento: STARLIX restabelece a secreção precoce de insulina,
resultando numa redução da glicemia pós-prandial e da HbA1c.
Cuidados de armazenamento: STARLIX deve ser protegido de calor (manter em temperatura
abaixo de 30ºC).
Prazo de validade : O prazo de validade está impresso no cartucho. Não utilize o produto após a
data de validade.
Gravidez e lactação: Informe ao seu médico sobre a ocorrência de gravidez na vigência do
tratamento ou após o seu término. Informe ao médico se está amamentando.
Cuidados de administração: STARLIX deve ser tomado antes das refeições. Normalmente é
tomado imediatamente (1 minuto) antes de uma refeição, mas pode ser tomado até 30 minutos antes
das refeições. Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a
duração do tratamento.
Interrupção do tratamento : Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Reações adversas: . Foram observados sintomas sugestivos de hipoglicemia após a administração
de STARLIX tais como, sudorese, tremores, tonturas, aumento do apetite, palpitações, náuseas,
fadiga e fraqueza. Informe ao seu médico sobre o aparecimento de reações desagradáveis. 
Ingestão concomitante com outras substâncias : Informe ao seu médico sobre qualquer
medicamento que esteja usando, antes do início ou durante o tratamento.
Contra-indicações e precauções: STARLIX está contra-indicado a pacientes com
hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer componente da formulação. STARLIX também está contra-indicado em pacientes com diabetes tipo 1 (diabetes mellitus insulino-dependente, DMID), cetoacidose diabéticae na gravidez e lactação.
Foi observada hipoglicemia em pacientes portadores de diabetes tipo 2 que estão em dieta e
exercícios, e naqueles tratados com agentes antidiabéticos orais. Pacientes idosos, desnutridos e
aqueles com insuficiência adrenal ou pituitária são mais susceptíveis ao efeito redutor da glicose
destes tratamentos. O risco de hipoglicemia em pacientes diabéticos tipo 2 pode ser aumentado pelo exercício físico vigoroso ou pela ingestão de álcool.
Efeito na capacidade de operar máquinas e/ou dirigir veículos: Os pacientes devem ser
aconselhados a tomar precauções para evitarem a ocorrência de hipoglicemia enquanto estiverem
operando máquinas ou dirigindo veículos.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS - STARLIX

Farmacodinâmica
A nateglinida é um derivado de um aminoácido (a fenilalanina), que é química e farmacologicamente diferente de outros agentes antidiabéticos. A nateglinida restabelece a secreção precoce de insulina, resultando numa redução da glicemia pós-prandial e da HbA1c.
A secreção precoce de insulina é um mecanismo essencial para a manutenção do controle glicêmico normal. A nateglinida, quando tomada antes das refeições, restabelece a fase precoce ou primeira fase de secreção deinsulina, a qual foi perdida nos pacientes com diabetes tipo 2. Esta ação é mediada por uma interação rápida e transitória com o canal de K+ ATP nas células beta do pâncreas. Estudos eletrofisiológicos demonstraram que a nateglinida tem uma seletividade 300 vezes superior para as células beta do pâncreas em relação aos canais de K+ ATP cardiovasculares.
Ao contrário de outros agentes antidiabéticos orais, a nateglinida induz uma significativa secreção de insulinadurante os primeiros 15 minutos após uma refeição. Isto atenua os picos da glicose pósprandial. Os níveis deinsulina retornam aos valores basais em 3 a 4 horas, reduzindo a
hiperinsulinemia pós-prandial, a qual tem sido associada com hipoglicemia retardada. A nateglinida é rapidamente eliminada. A secreção de insulina pelas células beta do pâncreas induzida pela nateglinida é sensível à glicose, de tal forma que é secretada menos insulina à medida que os níveis de glicose baixam. Inversamente, a administração concomitante de alimentos ou de uma perfusão de glicose resulta num claro aumento da secreção de insulina. O reduzido potencial de STARLIX para estimular a secreção de insulinaemambientes de baixas concentrações de glicose proporciona proteção adicional contra ahipoglicemia, tal como quando se deixa de ingerir uma refeição.Em estudos clínicos, o tratamento monoterápico com STARLIX resultou num aperfeiçoamento do controle da glicemia conforme medido pela HbA1c e pela glicose pós-prandial. Em associação coma metformina, que afetou principalmente a glicemia em jejum, o efeito na HbA1c foi sinérgico, em comparação com qualquer dos agentes isolados, devido ao modo de ação complementar das substâncias.
Num estudo de associação com o agente sensibilizador de insulina, troglitazona, foi observada uma
melhoria estatisticamente significativa na HbA1c em pacientes tratados com STARLIX em
associação com troglitazona, em comparação com STARLIX isolado e troglitazona isolada.
Num estudo de 24 semanas, pacientes que estavam estabilizados com doses elevadas de
sulfoniluréias durante pelo menos 3 meses e que mudaram diretamente para monoterapia com
STARLIX apresentaram reduzido controle da glicemia, tal como foi evidenciado pelos aumentos da glicemia em jejum e HbA1c.
Farmacocinética
Absorção e biodisponibilidade
A nateglinida é rapidamente absorvida após a administração oral de comprimidos de STARLIX
antes de uma refeição, sendo a concentração máxima média da nateglinida ocorrendo geralmente emmenos de uma hora. A nateglinida é rápida e quase completamente absorvida ( 90 %) a partir de uma solução oral. Calcula-se que a biodisponibilidade oral absoluta seja de 72 %. Em pacientes diabéticos tipo 2, aos quais foi administrado STARLIX no intervalo de doses de 60 a 240 mg antes das três refeições diárias, durante uma semana, a nateglinida apresentou uma farmacocinética linear tanto para a AUC quanto para a Cmáx. ,e o tmáx. foi independente da dose.
Distribuição
Calcula-se que o volume de distribuição da nateglinida em estado de equilíbrio, com base em dado sintravenosos, seja de aproximadamente 10 litros. Estudos in vitro mostram que a nateglinida está extensivamente ligada (97-99 %) as proteínas séricas, principalmente à albumina sérica e, em menor extensão, à glicoproteína ácida alfa 1. A extensão da ligação as proteínas séricas é independente da concentração do fármaco no intervalo de teste de 0,1-10 mcg de STARLIX/ml.
Metabolismo
A nateglinida é extensivamente metabolizada pelo sistema de oxidases de função mista antes da
eliminação. Os principais metabólitos encontrados em humanos resultam da hidroxilação da cadeia
lateral isopropil, ou no carbono metil ou num dos grupos metil. A atividade dos principais
metabólitos é, respectivamente, cerca de 5-6 e 3 vezes menos potente do que a da nateglinida. Os
metabólitos menores identificados foram um diol, um isopropeno e acil-glucorónido(s) da
nateglinida. Apenas o metabólito menor isopropeno possui atividade, que é quase tão potente como a da nateglinida. O citocromo P450 2C9 é o principal catalisador do metabolismo da nateglinida, seguido pelo CYP 3A4, com base em experiências in vitro com microssomas hepáticos humanos e com microssomas contendo isoenzimas CYP humanas expressas isoladamente.
Excreção
A nateglinida e os seus metabólitos são rápido e completamente eliminados. Aproximadamente
75 % da nateglinida [14C] administrada é recuperada na urina em seis horas após a dose. A maioria da nateglinida [14C] é excretada na urina (83 %), com um adicional de 10 % eliminada nas fezes. Aproximadamente 6-16 % da dose administrada foi excretada na urina como fármaco inalterado. As concentrações plasmáticas diminuem rapidamente e a meia-vida de eliminação da nateglinida foi em média de 1,5 horas em todos os estudos de STARLIX em voluntários e pacientes diabéticos tipo 2. De forma consistente com a sua curta meia-vida de eliminação, não há acúmulo aparente de nateglinida com doses múltiplas de até 240 mg três vezes por dia.
Efeito dos alimentos
Quando administrado pós-prandialmente, a extensão da absorção da nateglinida (AUC) permanece inalterada. No entanto, verifica-se um atraso na taxa de absorção caracterizado por uma diminuição na Cmáx. e um atraso no tempo para atingir a concentração plasmática máxima (tmáx.). Recomenda-se que STARLIX seja administrado antes das refeições. Normalmente é tomado imediatamente (1 minuto) antes de uma refeição mas pode ser tomado até 30 minutos antes das refeições.
Sexo
Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética da nateglinida entre homens e mulheres.
Dados de segurança pré-clínicos
Os dados pré-clínicos não revelaram risco especial para os humanos, com base nos estudos
convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de doses repetidas, genotoxicidade,
potencial carcinogênico e toxicidade na reprodução.
Indicações
Tratamento de pacientes com diabetes tipo 2 (diabetes mellitus não-insulino-dependente, DMNID)
nos quais a hiperglicemia não pode ser controlada por dieta e exercício físico.
STARLIX pode ser utilizado em monoterapia ou em associação com outros agentes antidiabéticos
orais com um modo de ação complementar, tal como a metformina.
Contra-indicações
STARLIX está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade à nateglinida ou a qualquer
componente da formulação, em pacientes com diabetes tipo 1 (diabetes mellitus insulinodependente,
DMID), pacientes com cetoacidose diabética e na gravidez e lactação (veja "Gravidez
e lactação").
Advertências e precauções
Foi observada hipoglicemia em pacientes com diabetes tipo 2 que estavam fazendo dieta e
exercícios e em pacientes tratados com agentes antidiabéticos orais ( veja "Reações adversas).
Pacientes idosos, pacientes desnutridos e pacientes com insuficiência adrenal ou pituitária são mais susceptíveis ao efeito redutor da glicose destes tratamentos. O risco de hipoglicemia em pacientes diabéticos tipo 2 pode ser aumentado pelo exercício físico vigoroso ou pela ingestão de álcool. A associação com outros agentesantidiabéticos orais pode aumentar o risco de hipoglicemia. Pode ser difícil reconhecer a hipoglicemia em pacientes que estejam sendo medicados com â bloqueadores.
Gravidez e lactação
A nateglinida não foi teratogênica em ratos e coelhos. Não existe experiência em mulheres grávidas, portanto, a segurança de STARLIX na gravidez humana não pode ser estabelecida. Assim como outros agentesantidiabéticos orais, não se recomenda a utilização de STARLIX durante a gravidez. A nateglinida é excretada no leite após a administração de uma dose oral a ratas lactantes. Apesar de não se saber se a nateglinida é excretada no leite humano, pode existir o risco de ocorrer hipoglicemia em lactentes e, portanto, a nateglinida não deve ser utilizado em mulheres que estejam amamentando.
Interações medicamentosas
Estudos in vitro indicam que a nateglinida é metabolizada principalmente pela enzima CYP 2C9 do citocromo P450 (70 %) e, em menor extensão, pela CYP 3A4 (30 %). A nateglinida é um potencial inibidor da CYP 2C9 in vivo , tal como se deduz da sua capacidade de inibição do metabolismo da tolbutamida in vitro . Com base nas experiências in vitro, não é esperada nenhuma inibição das reações metabólicas da CYP 3A4. De uma forma geral, estes resultados sugerem um baixo potencial para interações medicamentosas farmacocinéticas clinicamente significativas.
A nateglinida não tem efeito clinicamente relevante nas propriedades farmacocinéticas da varfarina (um substrato para CYP 3A4 e CYP 2C9), diclofenaco (um substrato para CYP 2C9), troglitazona (um indutor da CYP 3A4) ou digoxina. Desta forma, nenhum ajuste de dose é necessário para STARLIX, digoxina, varfarina ou diclofenaco em conseqüência da administração concomitante com STARLIX. De forma semelhante, também não se verificou interação farmacocinética clinicamente significativa de STARLIX com outros agentes antidiabéticos orais, tais como a metformina ou glibenclamida.
A nateglinida está muito ligada as proteínas plasmáticas (98 %), principalmente à albumina. Estudos de deslocação in vitro com fármacos muito ligados as proteínas, tais como furosemida, propranolol, captopril, nicardipina, pravastatina, glibenclamida, varfarina, fenitoína, ácido acetilsalícilico, tolbutamida e metformina, não mostram influência na extensão da ligação da nateglinida as proteínas.
Da mesma forma, a nateglinida não tem influência nas ligações do propranolol, glibenclamida,
nicardipina, varfarina, fenitoína, ácido acetilsalícilico e tolbutamida, as proteínas séricas.
Algumas drogas influenciam o metabolismo da glicose e, portanto, possíveis interações devem ser
consideradas pelo médico.
A ação hipoglicêmica dos agentes antidiabéticos orais pode ser potencializada por determinados
fármacos, incluindo agentes antiinflamatórios não esteróides, salicilatos, inibidores da
monoaminoxidase e agentes bloqueadores beta adrenérgicos não seletivos.
A ação hipoglicêmica dos agentes antidiabéticos orais pode ser reduzida por certas drogas,
incluindo tiazidas, corticosteróides, produtos para a tiróide e simpatomiméticos.
Quando estes fármacos são administrados a pacientes ou retirados de pacientes medicados com
nateglinida, o doente deve ser cuidadosamente observado quanto a alterações no controle da
glicemia.

REAÇÕES ADVERSAS - STARLIX

Hipoglicemia Tal como com outros agentes antidiabéticos orais, foram observados sintomas sugestivos de
hipoglicemia após a administração de nateglinida. Estes sintomas incluíram sudorese, tremores,
tonturas, aumento do apetite, palpitações, náuseas, fadiga e fraqueza. Estes sintomas foram
geralmente de natureza leve e facilmente controlados pela ingestão de carboidratos quando
necessário. Nos estudos clínicos, foram relatados efeitos sintomáticos confirmados por baixos níveis
de glicose no sangue (glicose plasmática < 3,3 mmol/L) em 2,4 % dos pacientes.
Função hepática
Foram descritos casos raros de elevações nas enzimas hepáticas. Foram de natureza leve e
transitória e raramente levaram à interrupção do tratamento.
Hipersensibilidade
Foram relatados casos raros de reações de hipersensibilidade tais como exantema, prurido e
urticária.
Outros efeitos
Muitos outros efeitos adversos que ocorreram frequentemente nos estudos clínicos tiveram
incidência semelhante nos pacientes tratados com STARLIX e com placebo. Incluem queixas
gastrintestinais (p. ex. dor abdominal, dispepsia e diarréia), cefaleias e efeitos consistentes com
afecções concomitantes prováveis nestas populações de pacientes, tais como infecções
respiratórias.

POSOLOGIA - STARLIX

STARLIX deve ser tomado antes das refeições. Normalmente é tomado imediatamente (1 minuto)
antes de uma refeição, mas pode ser tomado até 30 minutos antes das refeições.
Monoterapia
A dose usual é de 120 mg antes das refeições.
Se não for obtida uma resposta adequada, os pacientes podem responder à uma dose de 180 mg
antes das refeições.
Os ajustes de dose devem basear-se em determinações periódicas da hemoglobina glicosilada
(HbA1c). Uma vez que o principal efeito terapêutico de STARLIX é a redução da glicemia pósprandial
(que contribui para a HbA1c), a resposta terapêutica a STARLIX pode também ser
monitorizada com a glicemia 1-2 horas após as refeições.
Nos estudos clínicos, STARLIX foi administrado antes das refeições principais, normalmente café
da manhã, almoço e jantar.
Terapia combinada
Para pacientes em monoterapia com STARLIX que necessitem de terapia adicional, pode-se
adicionar metformina à dose de manutenção.
Para pacientes em monoterapia com metformina que necessitem de terapia adicional, a dose usual
de STARLIX é de 120 mg antes das refeições. Para alguns pacientes, que estejam próximos do seu objetivo terapêutico (p. ex. HbA1c < 7,5 %), pode ser suficiente 60 mg de STARLIX antes das
refeições.
Posologia nos idosos
Não foram observadas diferenças no perfil de segurança e eficácia de STARLIX entre a populaçãoidosa e a população em geral. Além disso, a idade não influenciou as propriedades farmacocinéticas de STARLIX. Portanto, não são necessários ajustes especiais da dose em pacientes idosos.
Posologia nas crianças
A segurança e eficácia de STARLIX não foram avaliadas em pacientes pediátricos. Portanto,
STARLIX não está recomendado nesta população.
Posologia em pacientes com insuficiência hepática
Não são necessários ajustes da dose em pacientes com doença hepática leve a moderada. A
biodisponibilidade sistêmica e a meia-vida de STARLIX em indivíduos não diabéticos com
insuficiência hepática leve a moderada, não diferem de forma clinicamente significativa das dos
indivíduos saudáveis. Não foram estudados pacientes com doença hepática grave e STARLIX deve ser utilizado com cuidado neste grupo.
Posologia em pacientes com insuficiência renal
Não são necessários ajustes da dose em pacientes com insuficiência renal. A disponibilidade
sistêmica e a meia-vida de STARLIX em indivíduos diabéticos com insuficiência renal moderada a grave (depuração da creatinina 15-50 ml/min/1,73 m2) e em pacientes que necessitam de diálise não diferem de forma clinicamente significativa das dos indivíduos saudáveis.

SUPERDOSAGEM - STARLIX

Num estudo clínico em pacientes, STARLIX foi administrado em doses crescentes até 720 mg por dia durante 7 dias e foi bem tolerado. Não existe experiência de uma superdosagem de STARLIX em ensaios clínicos. No entanto, uma superdosagem pode resultar num exagerado efeito redutor da glicose, com o desenvolvimento desintomas de hipoglicemia. Sintomas de hipoglicemia sem perda de consciência ou sinais neurológicos devem ser tratados com glicose oral e ajustes nas dosagens posológicas e/ou nos padrões das refeições. Reações hipoglicêmicas graves com coma, convulsões ou outros sintomas neurológicos devem ser tratados com glicoseintravenosa. Como a nateglinida está muito ligada as proteínas, a diálise não é um meio eficaz de removê-la dosangue.