Lamictal®
lamotrigina
Comprimidos
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÕES
Lamictal® 25 mg, 50 mg e 100 mg são apresentados em embalagens de 30 comprimidos.
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido de Lamictal®
25 mg contém:
lamotrigina .................................................. 25mg
excipientes* q.s.p. ..........................1 comprimido
Cada comprimido de Lamictal®
50 mg contém:
lamotrigina ................................................. 50mg
excipientes* q.s.p. .........................1 comprimido
Cada comprimido de Lamictal®
100 mg contém:
lamotrigina ................................................ 100mg
excipientes* q.s.p. .........................1 comprimido
* celulose microcristalina, óxido de ferro amarelo, lactose monoidratada, estearato de magnésio,
povidona, amidoglicolato de sódio.
USO ADULTO E PEDIÁTRICO (crianças acima de 12 anos)
INFORMAÇÕES AO PACIENTE
Ações esperadas do medicamento: Lamictal®
é usado como droga antiepilética (DAE) no
tratamento de crises convulsivas parciais e crises generalizadas. Pode ser instituído como
monoterapia (única droga do tratamento) ou em terapia combinada (associado a outras drogas
antiepiléticas).
Cuidados de armazenamento: mantenha o produto em sua embalagem original, em temperatura
ambiente (entre 15°C e 30°C).
Prazo de validade: o prazo de validade é de 36 meses contados a partir da data de fabricação que
se encontra impressa na embalagem externa do produto, juntamente com o número do lote. Não
utilize medicamentos que estejam fora do prazo de validade, pois o efeito desejado pode não ser
obtido. Modelo de texto de bula
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NÃO USE O MEDICAMENTO COM PRAZO DE VALIDADE VENCIDO. ANTES DE USAR
OBSERVE O ASPECTO DO MEDICAMENTO
Gravidez e lactação: informe seu médico da ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou
após o seu término. Informe seu médico se está amamentando. Este produto não deve ser usado
durante a gravidez.
ESTE MEDICAMENTO NÃO DEVE SER UTILIZADO POR MULHERES GRÁVIDAS SEM
ORIENTAÇÃO MÉDICA OU DO CIRURGIÃO DENTISTA.
Cuidados de administração: siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as
doses e a duração do tratamento. Lamictal®
deve ser engolido inteiro, com o auxílio de um copo com
água.
Interrupção do tratamento: não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.
Reações adversas: informe seu médico sobre o aparecimento de reações desagradáveis, tais como
reações na pele, alterações na visão, tontura, sonolência, dor de cabeça, falta de firmeza nos
movimentos, cansaço, alterações gástricas (no estômago) e intestinais e irritação/agressividade.
No caso de febre e/ou erupção cutânea, procure imediatamente o médico que o acompanha e que
prescreveu Lamictal®
, pois pode ser necessário suspender o uso da medicação.
Listagem completa e em ordem de freqüência estão descritas nas Reações Adversas das
INFORMAÇÕES TÉCNICAS
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS
Ingestão concomitante com outras substâncias: informe seu médico sobre qualquer outro
medicamento que esteja usando antes do início ou durante o tratamento.
Contra-indicações e precauções: o uso de Lamictal®
comprimidos é contra-indicado em pacientes
com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da fórmula. Este produto não deve ser
usado por crianças com menos de 12 anos de idade.
Capacidade de dirigir e operar máquinas: existem dados disponíveis sugerindo que Lamictal®
pode influenciar a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas, portanto, se você estiver
utilizando Lamictal®
, consulte seu médico antes de iniciar estas atividades.
Superdosagem:
Sinais e sintomas: foi descrita a ingestão aguda de doses de até 10 a 20 vezes a dose terapêutica
máxima. A superdosagem resultou em sintomas que incluem sonolência, ataxia, inconsciência e
coma. Tratamento: no caso de superdosagem, o paciente deve ser hospitalizado para receber
tratamento sintomático e de suporte apropriados. Se indicado, deve ser feita lavagem gástrica.
NÃO TOME MEDICAMENTO SEM O CONHECIMENTO DE SEU MÉDICO. PODE SER PERIGOSO
PARA A SUA SAÚDE. Modelo de texto de bula
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INFORMAÇÕES TÉCNICAS
Propriedades farmacodinâmicas
Modo de ação: os resultados de estudos farmacológicos sugerem que a lamotrigina age nos canais
de sódio sensíveis à diferença de potencial (ddp), estabilizando as membranas neuronais e inibindo a
liberação de neurotransmissores, principalmente de glutamato, um aminoácido excitatório que
representa papel-chave no desencadeamento de crises epiléticas.
Farmacodinâmica: em testes destinados a avaliar os efeitos de drogas sobre o sistema nervoso
central, usando-se doses de 240 mg de lamotrigina administradas a voluntários adultos sadios, os
resultados não diferiram daqueles obtidos com o placebo, ao passo que 1.000 mg de fenitoína e 10
mg de diazepam comprometeram significativamente a boa coordenação motora visual e os
movimentos oculares, aumentaram a instabilidade corporal e produziram efeitos sedativos subjetivos.
Em outro estudo, doses orais únicas de 600 mg de carbamazepina comprometeram
significativamente a boa coordenação motora visual e os movimentos oculares, ao mesmo tempo que
aumentaram a instabilidade corporal e a freqüência cardíaca, enquanto que os resultados com a
lamotrigina, em doses de 150 mg e 300 mg, não diferiram daqueles com o placebo.
Propriedades farmacocinéticas
Absorção: a lamotrigina é rapidamente e completamente absorvida pelo intestino, sem metabolismo
significativo de primeira passagem. O pico de concentração plasmática ocorre aproximadamente 2,5
horas após a administração oral da droga. O tempo necessário para que se atinja a concentração
máxima é discretamente retardado após alimentação, porém a extensão da absorção não é afetada.
O perfil farmacocinético é linear até 450 mg, a mais alta dose única testada. Há variação considerável
das concentrações máximas no estado de equilíbrio entre indivíduos, mas, em um mesmo indivíduo,
esta concentração raramente varia.
Distribuição: a lamotrigina apresenta uma ligação de 55% às proteínas plasmáticas, e é muito
improvável que seu desligamento resulte em toxicidade. Seu volume de distribuição é de 0,92 a 1,22
l/kg.
Metabolismo: UDP-glicuronil transferases têm sido identificadas como as enzimas responsáveis pelo
metabolismo da lamotrigina.
A lamotrigina induz discretamente seu próprio metabolismo, dependendo da dose. Entretanto, não
existem evidências de que a lamotrigina afete a farmacocinética de outras drogas antiepiléticas e os
dados sugerem que são pouco prováveis as interações entre a lamotrigina e as drogas metabolizadas
pelas enzimas do citocromo P450.
Eliminação: o clearance (depuração) médio em adultos saudáveis, no estado de equilíbrio, é de 39 ±
14 ml/min. O clearance da lamotrigina é primariamente metabólico, com eliminação subseqüente na
urina do material conjugado com glicuronídeo. Menos de 10% da lamotrigina são excretados pela
urina na forma inalterada. Apenas 2% de substâncias relacionadas à droga são excretados nas fezes.
O clearance e a meia-vida são independentes da dose. A meia-vida de eliminação média em adultos
saudáveis é de 24 a 35 horas. Em um estudo com indivíduos afetados pela Síndrome de Gilbert, o
clearance médio aparente foi reduzido em 32% quando comparado com os "controles" normais,
porém os valores estão dentro da faixa da população em geral.
A meia-vida da lamotrigina é significativamente afetada por medicação concomitante. A meia-vida
média é reduzida para aproximadamente 14 horas quando a lamotrigina é administrada com drogas
indutoras de glicuronidação, tais como carbamazepina e fenitoína, e é aumentada para uma média de
aproximadamente 70 horas quando co-administrada com valproato (ver Posologia e Interações
Medicamentosas e Outras Formas de Interação). Modelo de texto de bula
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Populações de pacientes especiais
Crianças: o clearance ajustado ao peso corporal é maior em crianças do que em adultos, com
valores mais altos em crianças abaixo de 5 anos. A meia-vida da lamotrigina é, geralmente, menor
em crianças do que em adultos, com um valor médio de aproximadamente 7 horas quando
administrada juntamente com drogas indutoras enzimáticas, tais como a carbamazepina e a fenitoína.
A meia-vida da lamotrigina é aumentada para um valor médio de 45 a 50 horas quando coadministrada com o valproato (ver Posologia).
Idosos: resultados da análise farmacocinética de uma população, incluindo pacientes jovens e idosos
com epilepsia envolvidos nos mesmos testes, indicaram que o clearance da lamotrigina não se altera
de modo clinicamente relevante. Após a administração de doses únicas isoladas, o clearance
aparente decresceu em 12%, de 35 ml/min em pacientes com 20 anos para 31 ml/min em pacientes
com 70 anos. O decréscimo após 48 semanas de tratamento foi de 10%, de 41 para 37 ml/min entre
grupos jovens e idosos. Adicionalmente, a farmacocinética da lamotrigina foi estudada em 12
indivíduos idosos saudáveis, após dose única de 150 mg. O clearance médio nestes idosos (0,39
ml/min/kg) encontrou-se dentro da faixa dos valores médios de clearance (0,31 a 0,65 ml/min/kg)
obtidos em 9 estudos com adultos não-idosos depois de dose única de 30 a 450 mg.
Pacientes com insuficiência renal: doze voluntários com insuficiência renal crônica e outros seis
indivíduos passando por hemodiálise em que cada um fez uso de dose única de lamotrigina de 100
mg, a média do CL/F foi de 0,42 ml/min/kg (insuficiência renal crônica), 0,33 ml/min/kg (entre as
hemodiálises), e 1,57 ml/min/kg (durante a hemodiálise) comparada a 0,58 ml/min/kg em voluntários
sadios. A média de meia-vida plasmática foi de 42,9 h (insuficiência renal crônica), 57,4h (entre as
hemodiálises) e 13h (durante a hemodiálise), comparada a 26,2h em voluntários sadios.
Considerando a média, aproximadamente 20% (entre 5,6% e 35,1%) da quantidade de lamotrigina
presente no corpo foi eliminada durante 4 horas de hemodiálise. Para esta população, doses iniciais
de Lamictal® devem ser baseadas em pacientes em uso de drogas antiepiléticas. Doses reduzidas de
manutenção podem ser efetivas para pacientes com significativa falha da função renal.
Pacientes com insuficiência hepática: um estudo farmacocinético com dose única envolveu 24
pacientes com diferentes graus de insuficiência hepática e 12 indivíduos saudáveis como controle. O
clearance mediano aparente da lamotrigina foi 0,31; 0,24 ou 0,10 ml/min/kg em pacientes com
insuficiência hepática de grau A, B ou C (Classificação Child-Pugh), respectivamente, comparado a
0,34 ml/min/kg nos indivíduos-controle saudáveis. O escalonamento e a manutenção de doses
geralmente devem ser reduzidos em 50% em pacientes com insuficiência hepática moderada (ChildPugh B) e 75% na insuficiência hepática grave(Child-Pugh C). O escalonamento e a manutenção da
dose devem ser ajustados de acordo com a resposta clínica do paciente.
INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS
Adultos e crianças a partir de 12 anos: Lamictal®
é uma droga antiepilética indicada como
adjuvante ou em monoterapia para o tratamento de crises convulsivas parciais e crises
generalizadas, incluindo crises tônico-clônicas.
Não se recomenda tratamento inicial em esquema de monoterapia em pacientes pediátricos com
diagnóstico recente.
Após o controle epiléptico ter sido alcançado durante terapia combinada, drogas antiepiléticas (DAEs)
concomitantes geralmente podem ser retiradas, substituindo-as pela monoterapia com Lamictal®
.
CONTRA-INDICAÇÕES
Lamictal®
é contra-indicado em indivíduos com conhecida hipersensibilidade à lamotrigina ou a
qualquer outro componente da formulação. Modelo de texto de bula
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PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS
Exantema
Existem relatos de reações adversas dermatológicas que geralmente têm ocorrido nas primeiras 8
semanas após o início do tratamento com a lamotrigina. A maioria dos exantemas (rash) é leve e
auto-limitados, entretanto, exantemas de pele graves, que requerem hospitalização e
descontinuação de Lamictal®
foram relatados. Estes casos são potencialmente ameaçadores à vida
e incluem a Síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e a necrólise epidérmica tóxica (NET, Síndrome de
Lyell) (ver Reações Adversas).
Nos adultos participantes dos estudos, utilizando as doses recomendadas, a incidência de exantema
de pele grave foi de aproximadamente 1:500 em pacientes epilépticos. Aproximadamente metade
destes casos tem sido reportados como SJS (1:1000).
O risco de exantema grave em crianças é maior que nos adultos.
Dados disponíveis sugerem que a incidência de exantemas associados à hospitalização de crianças
é de 1:300 a 1:100.
Em crianças, a presença inicial de exantema pode ser confundida com uma infecção viral. Os
médicos devem considerar a possibilidade de reação medicamentosa em crianças que desenvolvem
sintomas de exantema e febre durante as primeiras 8 semanas de tratamento.
Além disso, o risco global de aparecimento de um exantema pode estar fortemente associado a:
− altas doses iniciais de lamotrigina e doses que excedam o escalonamento de doses
recomendado;
− uso concomitante de valproato (ver Posologia ).
Deve-se ter cuidado ao tratar pacientes com história de alergia ou rash cutâneo a outras drogas
antiepiléticas, já que a freqüência de rash não grave após tratamento com Lamictal® foi
aproximadamente 3 vezes maior nestes pacientes do que naqueles que não apresentavam história
de alergia e/ou rash.
Todos os pacientes (adultos e crianças) que desenvolverem exantema devem ser rapidamente
avaliados e o uso da lamotrigina descontinuado, a menos que o exantema se mostre claramente não
relacionado à droga. É recomendado que Lamictal® não seja reiniciado em pacientes que tiveram a
terapia suspensa por ter apresentado exantema no tratamento anterior com Lamictal®
, a menos que
um benefício se sobreponha ao risco.
Exantema também tem sido relatado como parte de uma síndrome de hipersensibilidade associada a
um padrão variável de sintomas sistêmicos – incluindo febre, linfadenopatia, edema facial,
anormalidades hematológicas e hepáticas (ver Reações Adversas). A síndrome exibe um largo
espectro de gravidade clínica e pode, raramente, levar à coagulação intravascular disseminada (CID)
e à insuficiência de múltiplos órgãos. É importante notar que manifestações de hipersensibilidade
precoce (por exemplo: febre, linfadenopatia) podem estar presentes, mesmo que não ocorra
exantema. Se tais sinais e sintomas estiverem presentes, o paciente deve ser avaliado
imediatamente e o uso de Lamictal®
deve ser descontinuado, a menos que possa ser estabelecida
uma etiologia alternativa.
Agravamento do quadro clínico e risco de suicídio
25% a 50% dos pacientes com transtorno bipolar tentam suicidar-se pelo menos uma vez e podem
apresentar piora dos sintomas depressivos e/ou o aparecimento de idéias e comportamentos suicidas Modelo de texto de bula
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(suicidalidade), estejam eles tomando ou não medicações para o transtorno bipolar, incluindo
Lamictal®
. Também há evidências de que os pacientes com epilepsia apresentam um risco elevado
para suicidalidade.
Os pacientes recebendo Lamictal®
para o transtorno bipolar devem ser rigorosamente monitorados
para detecção do agravamento clínico (incluindo o desenvolvimento de novos sintomas) e
suicidalidade, sobretudo no início de um ciclo de tratamento ou na ocasião em que a dose for
modificada. Alguns pacientes, como aqueles com um histórico de comportamento ou pensamentos
suicidas, adultos jovens e aqueles pacientes apresentando um grau significativo de ideação suicida
antes do início do tratamento, podem correr maior risco de pensamentos suicidas ou de tentativas de
suicídio, e devem receber monitoramento cuidadoso durante o tratamento.
Os pacientes (e os cuidadores desses pacientes) devem ser alertados sobre a necessidade de
monitoramento para detecção de qualquer agravamento de suas condições (incluindo o
desenvolvimento de novos sintomas) e/ou o aparecimento de idéia/comportamento suicidas ou idéias
de ferir a si mesmos e buscar assistência médica imediatamente se esses sintomas se apresentarem.
Deve-se considerar cuidadosamente a modificação do esquema terapêutico, incluindo,
possivelmente, a descontinuação da medicação, em pacientes que experimentarem agravamento
clínico (incluindo o desenvolvimento de novos sintomas) e/ou o aparecimento de
ideação/comportamento suicidas, sobretudo se esses sintomas forem graves, de início abrupto ou se
não faziam parte dos sintomas do paciente.
A incidência de ideação e comportamento suicidas foi avaliada em uma análise combinada de
estudos clínicos placebo-controlados com lamotrigina, envolvendo um total de 6.467 pacientes de
várias indicações.
No subgrupo de estudos de transtorno bipolar, a taxa de eventos foi numericamente superior, porém
não estatisticamente significativa, para lamotrigina (29/1212 [2,4%]), em comparação com placebo
(19/1054 [1,8%]). Em uma análise combinada de indicações psiquiátricas, os eventos foram mais
comuns no primeiro mês de tratamento em pacientes recebendo lamotrigina. Os eventos
comportamentais foram mais comuns em pacientes do sexo masculino.
No subgrupo de estudos de epilepsia, não houve diferenças estatisticamente significativas na taxa de
eventos entre lamotrigina e placebo. Embora o número de eventos de idéias e comportamento
suicidas tenha sido muito baixo (6/1073 [0,6%] para lamotrigina e 2/805 [0,3%] para placebo) para
permitir uma comparação definitiva entre os grupos de tratamento, a taxa de eventos relatada nesta
análise da lamotrigina é consistente com um possível efeito de classe reportado pelo FDA, baseado
em sua meta-análise de 11 medicamentos anticonvulsivantes, incluindo a lamotrigina.
Contraceptivos hormonais
Efeito dos contraceptivos hormonais na eficácia de Lamictal®
:
Foi demonstrado que a associação de etinilestradiol/levonorgestrel (30 mcg/150 mcg) aumenta o
clearance da lamotrigina em aproximadamente duas vezes, resultando em redução dos níveis de
lamotrigina (ver Interações Medicamentosas e Outras Formas de Interações). Após a titulação, doses
de manutenção mais elevadas de lamotrigina podem ser necessárias (em até duas vezes ou mais)
para atingir a resposta terapêutica máxima. Em mulheres que não estejam usando substâncias
indutoras de glicuronidação da lamotrigina e estejam em uso de contraceptivos hormonais que
incluam uma semana de medicação inativa (ex., uma semana sem pílula), aumentos graduais
transitórios nos níveis de lamotrigina ocorrerão durante a semana de medicação inativa. Esses
aumentos devem ser maiores quando o aumento da dose de lamotrigina se der nos dias que
antecedem ou durante a semana de medicação inativa. Para instruções de dosagem (ver Posologia). Modelo de texto de bula
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Os médicos devem fornecer um acompanhamento clínico apropriado à mulher que comece ou pare
de tomar contraceptivos hormonais durante o tratamento com Lamictal®
, uma vez que ajustes na
dosagem de lamotrigina podem ser necessários.
Outros contraceptivos orais e tratamentos de Terapia de Reposição Hormonal não foram estudados,
entretanto eles podem, de forma similar, afetar os parâmetros farmacocinéticos da lamotrigina.
Efeito do Lamictal® na eficácia de contraceptivos hormonais:
Um estudo interativo com 16 voluntárias saudáveis demonstrou que, quando a lamotrigina e o
contraceptivo hormonal (associação de etinilestradiol/levonorgestrel) são administrados em
associação, há um modesto aumento no clearance do levonorgestrel e alterações nos níveis de FSH
e LH séricos (ver Interações Medicamentosas e Outras Formas de Interações). O impacto dessas
alterações na atividade ovulatória é desconhecido. Entretanto, não pode ser excluída a possibilidade
dessas alterações resultarem numa diminuição da eficácia contraceptiva em algumas pacientes que
estejam tomando medicações hormonais e Lamictal®
. Assim, as pacientes devem ser instruídas a
relatar imediatamente ao médico qualquer alteração em seu ciclo menstrual, ex.: sangramentos.
Diidrofolato redutase
Lamictal®
é um fraco inibidor da diidrofolato redutase; portanto, há possibilidade de interferência com
o metabolismo do folato durante tratamentos prolongados. Entretanto, em períodos de até um ano, a
lamotrigina não provocou alterações significativas na concentração da hemoglobina, no volume
corpuscular médio e nas concentrações de folato em nível sérico ou das hemácias. Em períodos de
tratamento de até 5 anos não houve alterações significativas na concentração de folato das
hemácias.
Insuficiência renal
Em estudos com dose única, em pacientes com insuficiência renal terminal, as concentrações
plasmáticas de lamotrigina não foram significativamente alteradas. No entanto, como é esperado que
haja acúmulo do metabólito glicuronato, deve-se ter cuidado ao tratar pacientes com insuficiência
renal.
Pacientes sendo tratados com outras formulações contendo lamotrigina
Lamictal®
não deve ser administrado a pacientes que estejam sendo tratados com outras
formulações contendo lamotrigina sem recomendação médica.
Epilepsia
Como ocorre com outras drogas antiepiléticas, a suspensão abrupta de Lamictal®
pode provocar
crises de rebote. A menos que seja necessária uma interrupção abrupta (em casos de exantema, por
exemplo), a dose de Lamictal®
deve sofrer redução gradual ao longo de um período de 2 semanas.
Há relatos na literatura de que crises convulsivas graves, incluindo estado de mal epiléptico, podem
levar à rabdomiólise, disfunção de múltiplos órgãos e coagulação intravascular disseminada, algumas
vezes levando à morte. Casos semelhantes têm ocorrido em associação ao uso de Lamictal®
.
Gravidez e lactação
A administração de Lamictal®
não prejudicou a fertilidade de animais, em estudos de reprodução.
Não há experiência do efeito do Lamictal®
sobre a fertilidade humana.
Dados pós-comercialização, resultantes de diversos registros de gravidezes prospectivas,
documentaram resultados de cerca de 2.000 mulheres expostas ao Lamictal®
usado em monoterapia Modelo de texto de bula
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durante o primeiro trimestre de gravidez. Os dados disponíveis até o momento não indicam um
aumento substancial no risco de má-formação congênita associada ao uso de Lamictal®
. Foi relatado
um registro isolado de aumento do risco de má-formações do tipo fissura oral. Foi observado
aumento no risco de fendas orais associado ao uso de lamotrigina durante a gravidez. O aumento no
risco não foi confirmado durante a análise dos dados de outros 6 registros. Os dados relacionados ao
uso de Lamictal®
em associação a outros fármacos são insuficientes para avaliar se o risco de
malformações associado a outros agentes é afetado pelo uso concomitante de Lamictal®
.
Como a maioria das drogas, Lamictal®
não deve ser usado na gravidez, a menos que, a critério
clínico, o benefício potencial para a mãe justifique qualquer risco possível ao desenvolvimento fetal.
As alterações fisiológicas relacionadas à gravidez podem afetar os níveis e/ou efeitos terapêuticos da
lamotrigina. Há relatos de diminuição dos níveis de lamotrigina durante a gravidez. Deve-se
assegurar o adequado acompanhamento clínico à mulher grávida que esteja em tratamento com
Lamictal®
.
Há informação limitada sobre o uso da lamotrigina na lactação. Dados preliminares indicam que esta
substância passa para o leite materno, normalmente em concentrações na ordem de 40-60% da
concentração sérica. Em um pequeno número de bebês alimentados com leite materno, a
concentração sérica de lamotrigina alcançou níveis compatíveis aos quais os efeitos farmacológicos
podem ocorrer.
O benefício potencial da amamentação deve ser considerado frente ao risco potencial de efeitos
adversos aos bebês.
Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas
Dois estudos com voluntários demonstraram que o efeito do Lamictal® sobre a coordenação motora
visual, movimentos dos olhos, movimentos corporais e o efeito de sedação não diferiram do placebo.
Em estudos clínicos com Lamictal®
, eventos adversos de características neurológicas como vertigem
e diplopia têm sido reportados. Desta forma, os pacientes devem avaliar como serão afetados pela
terapia com Lamictal® antes de dirigir e operar máquinas.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS E OUTRAS FORMAS DE INTERAÇÃO
A UDP-glicuronil transferase foi identificada como sendo a enzima responsável pelo metabolismo da
lamotrigina. Não há evidência de que a lamotrigina cause indução ou inibição clinicamente relevante
de enzimas hepáticas oxidativas de metabolização de drogas e as interações entre a lamotrigina e
drogas metabolizadas pela enzima citocromo P450 são improváveis. A lamotrigina pode induzir seu
próprio metabolismo, mas o efeito é modesto e, provavelmente, não apresenta conseqüências
clínicas significativas.
Tabela 2: Efeito de outras drogas na glicuronidação da lamotrigina (ver Posologia)
Drogas que inibem
significativamente a glicuronidação
da lamotrigina
Drogas que induzem
significativamente a glicuronidação
da lamotrigina
Drogas que não inibem nem
induzem significativamente a
glicuronidação da lamotrigina
valproato
carbamazepina
fenitoína
primidona
lítio
bupropiona Modelo de texto de bula
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fenobarbitona
rifampicina
lopinavir/ritonavir
Associação de
etinilestradiol/levonorgestrel*
olanzapina
oxcarbazepina
felbamato
gapabentina
levetiracetam
pregabalina
topiramato
zonisamide
*outros contraceptivos orais e terapias de reposição hormonal não foram estudados, embora possam
afetar os parâmetros farmacocinéticos de forma similar: veja Posologia - Recomendações
posológicas gerais para populações de pacientes especiais - Mulheres tomando contraceptivos
hormonais e Advertências – Contraceptivos Hormonais.
Interações envolvendo DAEs (ver Posologia)
O valproato, que inibe a glicuronidação da lamotrigina, reduz o metabolismo e aumenta a meia-vida
média da lamotrigina em cerca de duas vezes.
Alguns agentes antiepiléticos (tais como a fenitoína, a carbamazepina, o fenobarbital e a primidona)
que induzem as enzimas hepáticas de metabolização de drogas, induzem a glicuronidação da
lamotrigina, aumentando o seu metabolismo.
Há relatos de eventos em nível do sistema nervoso central - incluindo vertigem, ataxia, diplopia, visão
turva e náuseas - em pacientes recebendo carbamazepina após a introdução de lamotrigina. Estes
eventos são normalmente resolvidos quando a dose de carbamazepina é reduzida. Efeito similar foi
observado durante um estudo com oxcarbazepina e lamotrigina em voluntários adultos saudáveis,
mas a redução da dose não foi investigada.
Em um estudo com voluntários adultos saudáveis, utilizando doses de 200 mg de lamotrigina e 1.200
mg de oxcarbazepina, observou-se que a oxcarbazepina não altera o metabolismo da lamotrigina e a
lamotrigina não altera o metabolismo da oxcarbazepina.
Em um estudo com voluntários sadios a co-administração de felbamato (1.200 mg duas vezes ao dia)
e Lamictal®
(100 mg duas vezes ao dia por 10 dias) não demonstrou ter efeitos clínicos relevantes na
farmacocinética da lamotrigina.
Baseado nas análises retrospectivas dos níveis plasmáticos em pacientes que recebiam Lamictal®
isolado ou juntamente com gabapentina, o clearance da lamotrigina não pareceu ser alterado pela
gabepentina.
Interações potenciais entre levetiracetam e a lamotrigina foram pesquisadas avaliando as
concentrações séricas de ambos os agentes durante um estudo clínico placebo controlado. Estes Modelo de texto de bula
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dados indicaram que a lamotrigina não influencia a farmacocinética do levetiracetam e o
levetiracetam não afeta a farmacocinética da lamotrigina.
O estado de equilíbrio das concentrações plasmáticas de lamotrigina não foram afetadas pela
administração concomitante com pregabalina (300 mg três vezes ao dia).
O topiramato não alterou as concentrações plasmáticas de lamotrigina, enquanto foi observado um
aumento de 15% nas concentrações de topiramato.
Em um estudo com pacientes com epilepsia, a co-administração de zonisamide (200 a 400 mg/dia)
com Lamictal®
(150 a 500 mg/dia) durante 35 dias não teve efeito significativo na farmacocinética da
lamotrigina.
Apesar de terem sido reportadas alterações nas concentrações plasmáticas com outras drogas
antiepiléticas, estudos controlados não demonstraram evidências de que a lamotrigina afeta as
concentrações plasmáticas de drogas antiepiléticas quando administradas concomitantemente.
Evidências de estudos in vitro indicaram que a lamotrigina não altera a ligação de outras drogas
antiepiléticas as proteínas.
Interações envolvendo outros agentes psicoativos (ver Posologia)
A farmacocinética do lítio, após a administração de 2 g de gliconato de lítio anidro, duas vezes ao dia,
durante 6 dias, a 20 indivíduos saudáveis, não foi alterada pela administração concomitante de 100
mg/dia de lamotrigina.
Múltiplas doses orais de bupropiona não tiveram efeitos estatisticamente significativos na
farmacocinética de dose única de lamotrigina em 12 indivíduos e houve somente um leve aumento na
área sob a curva (ASC) do metabólito glicuronídeo de lamotrigina.
Em um estudo com voluntários adultos saudáveis, 15 mg de olanzapina reduziu a área sob a curva
(ASC) e o Cmáx da lamotrigina numa média de 24% e 20%, respectivamente. Em geral, espera-se que
um efeito desta magnitude não seja clinicamente relevante. A lamotrigina, em doses de 200 mg não
afetou a farmacocinética da olanzapina.
Doses múltiplas orais de Lamictal®
400 mg por dia não tiveram efeito clínico significante na
farmacocinética de uma única dose de 2 mg de risperidona em 14 voluntários adultos saudáveis.
Após a co-administração de risperidona 2 mg com lamotrigina, 12 dos 14 voluntários apresentaram
sonolência comparado a 1 de 20 quando tomaram risperidona isoladamente, e nenhum quando
Lamictal®
foi administrado isoladamente.
Experimentos de inibição in vitro indicaram que a formação do metabólito primário da lamotrigina, o 2-
N-glicuronídeo, foi minimamente afetada pela co-incubação com amitriptilina, bupropiona,
clonazepam, fluoxetina, haloperidol ou lorazepam. Dados sobre o metabolismo do bufuralol obtidos
de microssoma hepático humano sugeriram que a lamotrigina não reduz o clearance das drogas
eliminadas predominantemente pelo CYP2D6. Resultados de experimentos in vitro também sugerem
que é improvável que o clearance da lamotrigina seja afetado pela clozapina, fenelzina, risperidona,
sertralina ou trazodona.
Interações com contraceptivos hormonais
Efeito de contraceptivos hormonais na famacocinética da lamotrigina:
Em um estudo com 16 voluntárias, verificou-se que o uso de contraceptivo contendo 30 mcg de
etinilestradiol e 150 mcg de levonorgestrel associados, causou um aumento no clearance oral da
lamotrigina em aproximadamente duas vezes, resultando numa redução média de 52% e 39% na
área sob a curva (ASC) e Cmáx, respectivamente. As concentrações séricas da lamotrigina
aumentaram gradualmente durante o curso de uma semana de medicação inativa (ex: uma semana
sem contraceptivo), com concentrações pré-dose ao final da semana de medicação inativa sendo, em Modelo de texto de bula
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média, aproximadamente duas vezes mais altas que durante a co-terapia (veja Posologia -
Recomendações posológicas gerais para populações de pacientes especiais - Mulheres tomando
contraceptivos hormonais e Advertências – Contraceptivos Hormonais).
Efeito da lamotrigina na farmacocinética dos contraceptivos hormonais:
Em um estudo com 16 voluntárias, a dose de equilíbrio de 300 mg de lamotrigina não afetou a
farmacocinética do componente etinilestradiol na medicação associada. Um modesto aumento no
clearance oral do componente levonorgestrel foi observado, resultando numa redução média de 19%
e 12% na área sob a curva (ASC) e Cmáx do levonorgestrel, respectivamente. Medidas das
concentrações séricas de FSH, LH e estradiol durante o estudo indicaram certa perda da supressão
da atividade hormonal ovariana em algumas mulheres, embora a medida da progesterona sérica
tenha indicado que não houve evidência hormonal de ovulação em nenhuma das 16 voluntárias. O
impacto do modesto aumento do clearance do levonorgestrel e das alterações das concentrações
séricas de FSH e LH na atividade ovulatória é desconhecido (ver Precauções e Advertências). O
efeito de doses diferentes de 300 mg/dia de lamotrigina não foi estudado e estudos com outras
formulações hormonais femininas não foram conduzidos.
Interações envolvendo outras medicações:
Em um estudo com 10 voluntários do sexo masculino, verificou-se que a rifampicina aumentou o
clearance e diminuiu a meia-vida da lamotrigina pela indução das enzimas hepáticas responsáveis
pela glicuronidação. Em pacientes recebendo terapia concomitante com rifampicina, deve-se
empregar o regime de tratamento recomendado para a lamotrigina e indutores de glicuronidação
competitivos (ver Posologia).
Em um estudo com voluntários saudáveis, lopinavir/ritonavir, reduziu aproximadamente pela metade
as concentrações plasmáticas de lamotrigina, provavelmente pela indução da glicuronidação. Em
pacientes recebendo terapia concomitante com lopinavir/ritonavir, o regime de tratamento
recomendado para lamotrigina e indutores da glicuronidação deve ser considerado. (ver Posologia).
REAÇÕES ADVERSAS
Utilizou-se a seguinte convenção para classificar os efeitos indesejáveis: muito comuns (>1/10),
comuns (>1/100, <1/10), incomuns (>1/1.000,<1/100), raros (> 1/10.000, <1/1.000), muito raros
(<1/10.000).
Epilepsia
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo
Durante ensaios clínicos em monoterapia:
Muito comum: exantema cutâneo.
Durante outros estudos clínicos:
Muito comum: exantema cutâneo.
Raro: Síndrome de Stevens-Johnson.
Muito raro: necrólise epidérmica tóxica. Modelo de texto de bula
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Em estudos clínicos duplo-cegos, ocorreram exantemas cutâneos (rashes cutâneos) em até 10% dos
pacientes que tomavam lamotrigina e em 5% dos pacientes que tomavam placebo. Os exantemas
cutâneos levaram à suspensão do tratamento com lamotrigina em 2% dos pacientes. O exantema,
normalmente de aparência máculo-papular, geralmente aparece dentro de 8 semanas após o início
do tratamento, ocorrendo regressão com a suspensão da droga (ver Precauções e Advertências).
Raramente, foram observados exantemas cutâneos graves, incluindo Síndrome de Stevens-Johnson
e necrólise epidérmica tóxica (NET, Síndrome de Lyell). Embora na maioria dos casos ocorra pronta
recuperação com a suspensão da droga, alguns pacientes experimentam déficit de cicatrização
irreversível e, em alguns raros casos, evoluem para o óbito (ver Precauções e Advertências).
O risco de exantema global parece estar associado com:
− altas doses iniciais de lamotrigina, e doses que excedam o escalonamento de doses
recomendado na terapia com lamotrigina (ver Posologia).
− uso concomitante de valproato (ver Posologia).
Exantemas têm sido relatados como parte de uma síndrome de hipersensibilidade associada a um
padrão variável de sintomas sistêmicos (ver Distúrbios do sistema imunológico**).
Distúrbios do sistema sangüíneo e linfático
Muito raros: anormalidades hematológicas incluindo neutropenia, leucopenia, anemia,
trombocitopenia, pancitopenia, anemia aplástica, agranulocitose.
Anormalidades hematológicas podem ou não estar associadas à síndrome de hipersensibilidade (ver
Distúrbios do sistema imunológico**).
Distúrbios do sistema imunológico
Muito raros: Síndrome de hipersensibilidade** (incluindo sintomas como febre, linfadenopatia,
edema facial, anormalidades sangüíneas e do fígado, coagulação intravascular
disseminada (CID), insuficiência múltipla dos órgãos.
**Exantema também foi relatado como parte da síndrome de hipersensibilidade associado a um
padrão variável de sintomas sistêmicos como febre, linfadenopatia, edema facial e anormalidades do
sangue e fígado. A síndrome mostra um amplo espectro de gravidade clínica e pode, raramente, levar
à síndrome de coagulação disseminada (CID) e insuficiência múltipla dos órgãos. É importante notar
que manifestações de hipersensibilidade prematuras (ex.: febre e linfadenopatia) podem estar
presentes embora o exantema não seja evidente. Se tais sinais e sintomas estiverem presentes, o
paciente deverá ser avaliado imediatamente e a lamotrigina descontinuada, caso uma etiologia
alternativa não seja estabelecida.
Distúrbios psiquiátricos
Comum: irritabilidade.
Incomum: agressividade.
Muito raros: tiques, alucinações, confusão. Modelo de texto de bula
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Distúrbios do sistema nervoso
Durante ensaios clínicos em monoterapia:
Muito comum: dor de cabeça.
Comuns: enjôo, insônia, tontura, tremor.
Incomum: ataxia.
Durante outro estudo clínico:
Muito comuns: dor de cabeça, vertigem.
Comuns: nistagmo, tremor, ataxia, enjôo, insônia.
Muito raros: agitação, inconstância, distúrbios do movimento, piora da doença de Parkinson,
efeitos extra-piramidais, coreoatetose, aumento na freqüência das convulsões.
Foi relatado que a lamotrigina pode piorar os sintomas parkinsonianos em pacientes com doença de
Parkinson pré-existente. Há relatos isolados de efeitos extra-piramidais e coreoatetose em pacientes
sem esta predisposição.
Distúrbios oculares
Muito comuns: diplopia, visão turva.
Raro: conjuntivite.
Distúrbios gastrintestinais
Durante ensaios clínicos em monoterapia:
Comum: náusea.
Durante outro estudo clínico:
Comum: distúrbios gastrintestinais (incluindo vômitos e diarréia).
Distúrbios hepato-biliares
Muito raros: testes de função hepática aumentados, disfunção hepática, insuficiência hepática.
A disfunção hepática ocorre geralmente associada a reações de hipersensibilidade, mas foram
relatados casos isolados sem sinais claros de hipersensibilidade. Modelo de texto de bula
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Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo
Muito raros: reações semelhantes ao lúpus.
Distúrbios gerais
Comum: fadiga.
POSOLOGIA
Administração: Lamictal®
deve ser engolido inteiro, com o auxílio de um copo de água. Se uma
dose calculada de lamotrigina (por exemplo: para uso em crianças e pacientes com insuficiência
hepática) não possa ser dividida em doses menores, a dose a ser administrada será igual à menor
dose equivalente a um comprimido inteiro.
REINTRODUÇÃO DA TERAPIA
Os médicos devem avaliar a necessidade de escalonamento de dose ao reintroduzir a terapia com
Lamictal®
, em pacientes que descontinuaram seu uso por alguma razão, uma vez que há sérios
riscos de exantema associados a altas doses iniciais e ao exceder a dose recomendada para o
escalonamento de Lamictal® (ver Precauções e Advertências). Quanto maior o intervalo entre o uso
prévio e a reintrodução, maior o cuidado que se deve tomar no escalonamento da dose de
manutenção. Quando este intervalo exceder 5 meias-vidas (ver Propriedades Farmacocinéticas),
Lamictal®
deve ser escalonado à dose de manutenção de acordo com um programa apropriado.
Recomenda-se que Lamictal®
não seja reiniciado em pacientes que tenham descontinuado seu uso
por causa de exantema associado ao tratamento prévio com Lamictal®
, a menos que o potencial
benefício ultrapasse os possíveis riscos.
EPILEPSIA
Quando drogas antiepilépticas de uso concomitante são retiradas para monoterapia com Lamictal®
ou quando outra droga antiepilética (DAE) é adicionada ao regime de tratamento contendo
lamotrigina, deve-se considerar os efeitos sobre a farmacocinética da lamotrigina (ver Interações
Medicamentosas e Outras Formas de Interação).
Dosagem em monoterapia
Adultos e crianças acima de 12 anos de idade:
A dose inicial de Lamictal®
em monoterapia é de 25 mg, uma vez ao dia, por 2 semanas, seguida por
50 mg, uma vez ao dia, por 2 semanas. A partir daí, a dose deve ser aumentada em até um máximo
de 50-100 mg, a cada 1-2 semanas, até que uma resposta ótima seja alcançada. A dose usual de
manutenção para se alcançar uma resposta ideal é de 100-200 mg/dia, administrados uma vez ao dia
ou em duas doses fracionadas. Alguns pacientes podem necessitar de até 500 mg/dia de Lamictal®
para alcançar a resposta desejada.
Por conta do risco de exantema (rash), a dose inicial e o escalonamento de doses subseqüente não
devem ser excedidos (ver Precauções e Advertências).
Dosagem em terapia combinada
Adultos e crianças acima de 12 anos Modelo de texto de bula
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Naqueles pacientes recebendo valproato, com ou sem outra droga antiepilética (DAE), a dose inicial
de Lamictal®
deve ser de 25 mg, em dias alternados, por 2 semanas, seguidos por 25 mg, uma vez
ao dia, por duas semanas. Em seguida, a dose deve ser aumentada até um máximo de 25-50 mg, a
cada uma ou duas semanas, até que uma resposta adequada seja alcançada. A dose usual de
manutenção para se obter uma resposta ótima é de 100-200 mg/dia, administrados uma vez ao dia
ou fracionados em 2 tomadas.
Naqueles pacientes tomando DAEs concomintantes ou outras medicações (ver Interações
Medicamentosas e Outras Formas de Interações) que induzam a glicuronidação da lamotrigina, com
ou sem outras DAEs (exceto valproato), a dose inicial de Lamictal®
é de 50 mg, uma vez ao dia, por
duas semanas, seguidos por 100 mg/dia, administrados em duas doses fracionadas, por duas
semanas.
A partir daí, a dose deve ser aumentada até um máximo de 100 mg a cada 1-2 semanas, até que
uma resposta adequada seja alcançada. A dose usual de manutenção para se obter uma resposta
ótima é de 200-400 mg /dia, administrados em duas doses fracionadas.
Alguns pacientes podem necessitar de até 700 mg/dia de Lamictal®
para alcançar a resposta
desejada.
Em pacientes usando outras drogas que não induzem ou inibem significativamente a glicuronidação
da lamotrigina (veja Interações medicamentosas e Outras Formas de Interação), a dose inicial de
Lamictal®
é 25 mg uma vez ao dia por 2 semanas, seguidos por 50 mg, uma vez ao dia, por duas
semanas. A partir daí, a dose deve ser aumentada até um máximo de 50 a 100 mg a cada 1-2
semanas, até que uma resposta adequada seja alcançada. A dose usual de manutenção para se
obter uma resposta ótima é de 100-200 mg /dia, administrados uma vez ao dia ou em duas doses
fracionadas.
Tabela 1 – Regime de tratamento recomendado em Epilepsia para adultos e maiores de 12
anos
Semanas 1 + 2 Semanas 3 + 4 Dose de manutenção
Monoterapia
25 mg
(uma vez ao dia)
50 mg
(uma vez ao dia)
100-200 mg
(uma vez ao dia ou duas
doses fracionadas).
Para se atingir a dose de
manutenção, as doses podem
ser aumentadas até 50-100
mg a cada 1-2 semanas.
Terapia combinada com valproato
independente do uso de qualquer medicação
concomitante
12,5 mg
(25 mg
administrados
em dias
alternados)
25 mg
(uma vez ao dia)
100-200mg
(uma vez ao dia ou duas
doses fracionadas).
Para se atingir a dose de
manutenção, as doses podem
ser aumentadas até 25-50 mg
a cada 1-2 semanas. Modelo de texto de bula
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Este regime de doses deve ser
usado com outras drogas que
não induzem ou inibem
significativamente a
glicuronidação da lamotrigina
(ver Interações
Medicamentosas e Outras
Formas de Interação)
25 mg
(uma vez ao dia)
50 mg
(uma vez ao dia)
100-200 mg
(uma vez ao dia ou duas
doses fracionadas).
Para se atingir a dose de
manutenção, as doses podem
ser aumentadas até 50-100
mg a cada 1-2 semanas. Terapia
combinada
sem
valproato
Esse regime de doses deve ser
usado com:
fenitoína
carbamazepina
fenobarbitona
primidona
ou com outros indutores da
glicuronidação da lamotrigina
50 mg
(uma vez ao dia)
100 mg
(duas doses
fracionadas)
200-400 mg
(duas doses fracionadas)
Para se atingir a manutenção,
as doses podem ser
aumentadas até 100 mg a
cada 1-2 semanas.
NOTA: Em pacientes tomando DAEs cuja interação farmacocinética com a lamotrigina seja desconhecida, o regime de
tratamento recomendado para o uso da associação lamotrigina/valproato deve ser utilizado.
Face ao risco de exantema (rash), a dose inicial e o escalonamento de doses subseqüentes não
devem ser excedidos (ver Precauções e Advertências).
Recomendações posológicas gerais para populações de pacientes especiais
Mulheres tomando contraceptivos hormonais
(a) Iniciando o tratamento com Lamictal®
em pacientes que já estejam tomando contraceptivos
hormonais:
Embora haja evidências de que os contraceptivos hormonais aumentam o clearance da lamotrigina,
(ver Precauções e Advertências e Interações Medicamentosas e Outras Formas de Interações),
nenhum ajuste no escalonamento de dose de Lamictal®
deve ser necessário, baseado somente no
uso de contraceptivos hormonais. O escalonamento de dose deve seguir as diretrizes recomendadas,
considerando o fato da lamotrigina ser adicionada a um inibidor da glicuronidação da lamotrigina, por
exemplo, valproato; ou o de Lamictal®
ser adicionado a um indutor da glicuronidação da lamotrigina,
por exemplo, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona, rifampicina ou lopinavir/ritonavir; ou
se Lamictal®
é adicionado na ausência de valproato, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital,
primidona, rifampicina ou lopinavir/ritonavir (ver Tabela 1).
(b) Iniciando o uso de contraceptivos hormonais em pacientes que já estejam tomando doses de
manutenção de Lamictal®
e não estejam tomando substâncias indutoras da glicuronidação da
lamotrigina:
Pode ser necessário aumentar a dose de manutenção de Lamictal®
em até 2 vezes, de acordo com a
resposta individual (ver Precauções e Advertências e Interações Medicamentosas e Outras Formas
de Interações). Modelo de texto de bula
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(c) Interrompendo o uso de contraceptivos hormonais em pacientes que já estejam tomando doses
de manutenção de Lamictal®
e não estejam tomando substâncias indutoras da glicuronidação da
lamotrigina:
Pode ser necessário reduzir a dose de manutenção de Lamictal®
em até 50%, de acordo com a
resposta individual (ver Precauções e Advertências e Interações Medicamentosas e Outras Formas
de Interações).
Pacientes idosos (acima de 65 anos de idade).
Nenhum ajuste de dosagem é necessário. A farmacocinética da lamotrigina nesta faixa etária não
difere significativamente da população de adultos não idosos.
Insuficiência hepática
As doses iniciais de escalonamento e manutenção devem ser geralmente reduzidas em
aproximadamente 50% em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh grau B) e em
75% na insuficiência hepática grave (Child-Pugh grau C). As doses de escalonamento e manutenção
devem ser ajustadas de acordo com a resposta clínica.
Insuficiência renal
Deve-se ter cautela ao administrar lamotrigina a pacientes com insuficiência renal. Em pacientes em
estágio terminal de insuficiência renal, as doses iniciais de lamotrigina devem ser baseadas no
regime de DAEs dos pacientes; doses de manutenção reduzidas podem ser eficazes para pacientes
com insuficiência renal significativa (ver Precauções e Advertências). Para informações
farmacocinéticas mais detalhadas, ver Propriedades Farmacocinéticas.
SUPERDOSAGEM.
Sinais e sintomas: foi descrita a ingestão aguda de doses de até 10 a 20 vezes a dose terapêutica
máxima. A superdosagem resultou em sintomas que incluem sonolência, ataxia, inconsciência e
coma.
Tratamento: no caso de superdosagem, o paciente deve ser hospitalizado para receber tratamento
sintomático e de suporte apropriados.
Se indicado, deve ser feita lavagem gástrica.