VUMON ^(R)  injetável

teniposido

APRESENTAÇÃO / COMPOSIÇÃO - VUMON

VUMON  é apresentado em embalagem com 10 ampolas contendo 50 mg de teniposido dissolvidos em 5 ml de uma solução  não-aquosa contendo : N,N-dimetilacetamida 300 mg, álcool benzílico 150 mg, óleo de rícino polioxietilado (Cremofor) 2,5 g, etanol desidratado 42,7% (v/v) e ácido  maleico para ajuste de pH para aproximadamente 5.

USO PEDIÁTRICO E ADULTO

PARA USO I.V. SOMENTE

- INFORMAÇÕES AO PACIENTE

Devido ao fato deste produto ser de uso restrito a hospital ou ambulatório especializado, com emprego específico em neoplasias malignas, e ser manipulado apenas por pessoal treinado, o item INFORMAÇÕES AO PACIENTE  não consta na bula, uma vez que estas serão fornecidas pelo médico assistente conforme necessário.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS

DESCRIÇÃO - VUMON

VUMON  (teniposido; também conhecido por VM-26) é um derivado semi-sintético da podofilotoxina usado no tratamento de certas doenças neoplásicas. É um composto neutro lipofílico praticamente insolúvel em água. Deve ser preparado em solventes orgânicos. VUMON  deve ser administrado por infusão intravenosa, após diluição em veículo injetável apropriado.

AÇÃO - VUMON

VUMON  é uma droga citotóxica fase-específica, que atua no final das fases S ou G2 do ciclo celular, impedindo as células de entrarem em mitose. VUMON  também produz quebras em uma das fitas ou em ambas as fitas de DNA. O mecanismo de ação parece ser devido à inibição de topoisomerases do tipo II.O teniposido possui um amplo espectro de atividade antineoplásica in vivo  contra tumores de roedores, incluindo tumores hematológicos e vários tumores sólidos.
Células resistentes ao etoposido apresentaram resistência cruzada completa ao teniposido e vice-versa, tanto em estudos in vivo  quanto in vitro , muito embora tenham surgido relatos clínicos ocasionais sugerindo uma falta de resistência cruzada completa.

FARMACOCINÉTICA - VUMON

A farmacocinética do teniposido parece ser linear em uma faixa de doses. O acúmulo de droga não ocorre após a administração diária durante 3 dias. Não se identificou diferenças maiores na distribuição da droga em adultos e crianças.
Após a infusão intravenosa, o "clearance" inicial do compartimento central é rápido, com uma meia-vida de distribuição de aproximadamente 1 h. O teniposido se liga às proteínas em grandes proporções (> 99%), fato que pode limitar sua distribuição no corpo.Os níveis de teniposido no fluido cérebro-espinhal são baixos em relação aos níveis plasmáticos, medidos simultaneamente. A meia-vida terminal média varia de 6 a 20 h, com  um "clearance" renal calculado em somente cerca de 10% do"clearance" total. Embora os parâmetros metabólicos do teniposido não tenham sido caracterizados, agentes tais como o fenobarbital e a fenitoína, que induzem ometabolismo hepático, parecem aumentar o "clearance" do teniposido (vide INTERAÇõES MEDICAMENTOSAS ).

- INDICAÇÕES

VUMON  está indicado no tratamento das seguintes condições, normalmente associado com outros agentes antineoplásicos :

Linfomas malignos;
Doença de Hodgkin;
Leucemia linfoblástica aguda, de alto risco, em adultos e crianças;
Tumores intracranianos malignos, isto é, glioblastoma, ependimoma,  astrocitoma;
Carcinoma de bexiga;
Neuroblastoma e outros tumores sólidos em crianças.

CONTRA-INDICAÇÕES - VUMON

VUMON  não deve ser administrado em indivíduos que tenham demonstrado hipersensibilidade prévia à droga ou a qualquer componente da formulação.VUMON  é contra-indicado em pacientes com leucopenia outrombocitopenia graves.

ADVERTÊNCIAS - VUMON

VUMON  deve ser usado somente por médicos experientes com drogas quimioterápicas para o câncer. A conduta na terapia e em complicações só é possível quando as facilidades de tratamento adequado estão prontamente disponíveis. Pode ocorrer mielodepressão severa, que acarreta infecções ou hemorragia. O hemograma e testes de função renal ou hepática devem ser realizados regularmente. O tratamento deve ser interrompido se forem observadas depressão anormal da medula óssea ou alteração das funções renal ou hepática.
Reações anafiláticas com risco de vida têm ocorrido após a administração inicial do teniposido ou após exposição repetida.
Usar com cautela em pacientes com doenças hepáticas e/ou renais graves.

Uso na gravidez

VUMON  pode causar danos fetais quando administrado a mulheres grávidas. Efeitos embriotóxicos eteratogênicos têm sido constatados em ratas prenhes que receberam o teniposido. Não foram conduzidos estudos em mulheres grávidas. Se esta droga for utilizada durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver sob tratamento, ela deverá ser avisada dos danos potenciais para o feto. Mulheres com potencial de engravidar devem ser aconselhadas a não fazê-lo.

- PRECAUÇÕES

VUMON  deve ser administrado com cautela em pacientes com comprometimento da medula por tumor e em pacientes com função renal ou hepática comprometida.
Acompanhamento regular das contagens de leucócitos e plaquetas deve ser feito durante o tratamento comVUMON . Se a contagem de leucócitos estiver abaixo de 2000 células/mm³  ou a de plaquetas abaixo de 75000 células/mm³ , o tratamento deve ser postergado até que a recuperação da medula óssea seja completa, a menos que estas forem causadas pela doença em si.
Deve-se tomar cuidado para assegurar que as infusões de VUMON  sejam administradas através de um catéter intravenoso, implantado em posição adequada antes da infusão, uma vez que a administração imprópria pode resultar em extravasamento, necrose e/ou tromboflebite.
Casos de hipotensão têm sido relatados durante a infusão de VUMON . Sendo assim, os sinais vitais devem ser monitorizados cuidadosamente durante os primeiros 30-60 minutos após o início da infusão.

Carcinogênese, Mutagênese e Comprometimento da fertilidade

Relatou-se a ocorrência de leucemia aguda não linfocítica em pacientes tratados com VUMON , em associação com outros agentes antineoplásicos. O teniposido deve ser considerado um carcinógeno potencial em humanos.
A droga mostrou ser mutagênica em vários testes de toxicidade genética em bactérias e mamíferos. O teniposido provocou mutação de gene em linhagens de células de roedores e danos ao DNA de linhagens de células humanas. Demonstrou-se aberrações cromossômicas em várias culturas histológicas de roedores e humanos. 
VUMON  tem causado redução da espermatogênese em macacos e cães e diminuição de peso dos testículos eovários em cães.

Uso para lactantes

Não se sabe se esta droga é excretada no leite materno. Como muitas drogas o são e devido ao potencial deVUMON  em causar reações adversas graves em bebês, deve-se tomar a decisão entre interromper aamamentação ou o tratamento, levando-se em consideração a importância da droga para a mãe.
Uso na pediatria

VUMON  contém álcool benzílico em sua formulação. O álcool benzílico tem sido associado à toxicidade em recém-nascidos. Uma síndrome caracterizada por dificuldade respiratória, "kernicterus", acidose metabólica, deterioração neurológica, anormalidades hematológicas e morte tem ocorrido após a administração de soluções contendo álcool benzílico a bebês prematuros de baixo peso.
Observou-se depressão aguda do sistema nervoso central (SNC) e hipotensão em pacientes recebendo doses maiores do produto que as recomendadas e naqueles que foram tratados previamente com drogas anti-eméticas.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS - VUMON

Anticonvulsivantes, tais como fenobarbital e fenitoína, aumentam a taxa do "clearance" do teniposido, resultando em exposição sistêmica diminuída para uma determinada dose de produto. Doses maiores são necessárias em pacientes em tratamento com anticonvulsivantes. A tolbutamida, o salicilato de sódio e o sulfametiazol demonstraram deslocar o teniposido da ligação com as proteínas in vitro . Devido à taxa de ligação às proteínasextremamente alta do teniposido, pequenos decréscimos na taxa de ligação poderiam resultar em aumentos substanciais dos níveis de droga livre acarretando em maior efeito e toxicidade.

REAÇÕES ADVERSAS - VUMON

Toxicidade hematológica

A mielodepressão é freqüentemente limitante da dose, com leucopenia e trombocitopenia ocorrendo 7 a 14 dias após o tratamento com VUMON . A recuperação da medula óssea é normalmente completa dentro de 2 a 3 semanas. A leucopenia é mais freqüente e mais graves do que a trombocitopenia.
Relatou-se também anemia e anemia hemolítica imune. 
A ocorrência de leucemia não-linfocítica aguda foi relatada em pacientes tratados com VUMON  em associação com outros agentes antineoplásicos.

Toxicidade Gastrintestinal

As principais toxicidades gastrintestinais são náuseas e vômitos, que podem ser controladas com terapia anti-emética. Estomatite/mucosite, anorexia, diarréia, dor abdominal e disfunção hepática também podem ocorrer.

Alopécia

Alta incidência de alopécia tem sido relatada, especialmente em pacientes recebendo múltiplos cursos de terapia.

Hipotensão

Pode ocorrer hipotensão transitória após a administração intravenosa rápida de VUMON  (vide PREPARAÇÃO E ADMINISTRAÇÃO ). Relata-se casos de morte súbita devido à provável arritmia e hipotensão.

Hipersensibilidade

Reações do tipo anafiláticas caracterizadas por calafrios, febre, taquicardia, broncoespasmo, dispnéia ehipotensão têm ocorrido durante ou imediatamente após a administração de VUMON . Estas reações podem ser devido ao Cremofor, componente do veículo, ou ao teniposido em si; podem ocorrer com a primeira dose ou, mais comumente, em pacientes com tumores cerebrais ou com neuroblastoma. A ocorrência de uma reação de hipersensibilidade pode estar relacionada com a exposição repetida e com doses acumulativas. Estas reações normalmente têm respondido prontamente à interrupção da infusão e a administração de agentes pressóricos, corticosteróides, anti-histamínicos ou expansores de volume, conforme apropriado. Têm sido relatados também rubor, suor, hipertensão e edema.

Dermatológicas

Relata-se casos de urticária com ou sem prurido.

Neurotoxicidade

Tem-se relatado neurotoxicidade, incluindo casos graves de neuropatia devido a uma interação entre o sulfato de vincristina e o VUMON . A depressão do sistema nervoso central foi observada em pacientes tratados com doses maiores que as recomendadas (vide SUPERDOSAGEM ).

Outras

As seguintes reações também têm sido relatadas : infecções, disfunção renal, hipertensão, dor-de-cabeça, confusão e astenia.

DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO - VUMON

A literatura atual deve ser consultada para a administração de doses específicas e regimes para indicações particulares.

Monoterapia

A dose total por ciclo é de 300 mg/m² , administrados num período de 3 a 5 dias. Os ciclos podem ser repetidos a cada 3 semanas ou a partir da recuperação da medula óssea.
A dosagem deve ser ajustada de acordo com a variabilidade individual do paciente e a toxicidade, quando empregado como agente único ou em combinação com outros agentes antineoplásicos.

Terapia combinada

VUMON  tem sido usado em associação com vários outros agentes quimioterápicos. Quando utilizado em combinação com outras drogas mielodepressivas, a dose deve ser reduzida apropriadamente. O hemograma deve ser monitorizado e, se necessário, avaliações da medula devem ser feitas regularmente.

NOTA : Pacientes com Síndrome de Down podem ser particularmente sensíveis à quimioterapia mielodepressora, sendo que modificações de dose devem ser consideradas nestes pacientes.

Preparação e Administração

NOTA : Existem relatos de que materiais de plástico duro feitos com ABS (um polímero composto por acronitrila, butadina e estireno) se decompõem quando expostos a N-N-dimetilacetamida, um dos solventes presentes na formulação de VUMON . Este efeito não foi descrito para o teniposido em si ou para soluções diluídas do produto.

A fim de se prevenir a extração do plastificante DEHP [di(2-etilexil)ftalato] de recipientes feitos de cloreto de polivinila (PVC), as soluções de VUMON  devem ser preparadas e administradas através de recipientes de grande volume e de dispositivos que não contém DEHP, tais como os de vidro ou poliolefina.

Imediatamente antes da administração, cada ampola de 5 ml de VUMON  deve ser diluída com 50, 125, 250 ou 500 ml de solução glicosada a 5% ou com soro fisiológico. Estas diluições resultam em concentrações finais de teniposido correspondentes a 1,0, 0,4, 0,2 e 0,1 mg/ml, respectivamente. A solução diluída deverá ser, então, administrada por infusão intravenosa num período mínimo de 30 minutos. Para se reduzir a possibilidade de uma resposta hipotensora, VUMON não deve ser administrado por injeção em "bolus"  ou infusão rápida . É importante assegurar que as extremidades do catéter ou da agulha permaneçam dentro da veia durante a administração, para se evitar extravasamento e possível irritação tecidual.

Quando diluídas como recomendado acima, as soluções que contêm 0,1, 0,2 e 0,4 mg/ml de teniposido são estáveis, sob iluminação fluorescente normal, por 24 horas em recipientes de grande volume de vidro ou de poliolefina para administração parenteral. Não se recomenda a refrigeração. As soluções de 1 mg/ml de VUMON guardadas sob temperatura ambiente e iluminação fluorescente normal são menos estáveis e devem ser administradas em até 4 horas a partir da preparação a fim de minimizar a tendência de precipitação.

NOTA - VUMON

 :

Qualquer outro tipo de diluente, modo de diluição ou concentrações diferentes podem alterar a estabilidade do produto, resultando na formação de um precipitado. Na evidência de precipitação, a solução não deve ser administrada.
Da mesma forma, a precipitação pode ocorrer quando infusões prolongadas (24 h) de teniposido são administradas através de uma variedade de materiais de infusão. Estas infusões e os sistemas de administração devem ser inspecionados freqüentemente durante a administração. Soluções de heparina podem provocar a precipitação do teniposido. Sendo assim, os dispositivos/tubos de administração devem ser lavados com solução glicosada a 5% ou solução injetável de cloreto de sódio a 0,9% antes e depois da administração do produto.
As soluções diluídas de teniposido devem ser levemente agitadas durante a preparação da solução, conforme necessário; a agitação excessiva pode resultar em precipitação. Nenhuma outra droga deve ser misturada com a infusão de VUMON .

PROCEDIMENTOS PARA A MANIPULAÇÃO E O DESCARTE DE DROGAS ANTINEOPLÁSICAS

É necessário cuidado na manipulação e na preparação da solução de VUMON . Se houver contato do produto com a pele, lavar imediatamente e completamente com água e sabão. Se houver contato com membranas mucosas, lavar a região com água por completo.
Devem ser considerados os procedimentos quanto à manipulação e descarte das drogas anticâncer. Vários guias sobre este assunto já foram publicados ^1-7 , porém, não há um acordo geral de que todos os procedimentos recomendados nesses guias sejam necessários ou apropriados.

SUPERDOSAGEM - VUMON

Observou-se depressão aguda do sistema nervoso central e hipotensão em pacientes que receberam doses do produto maiores que as recomendadas e que também foram pré-tratados com drogas anti-eméticas.Não foram estabelecidos antídotos comprovados em caso de superdosagem de VUMON . As complicações de uma superdosagem são secundárias à depressão da medula óssea.

ESTABILIDADE - VUMON

Quando armazenado à temperatura ambiente (25 ^o C) VUMON  permanece estável até a data de validade indicada na embalagem externa.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS - VUMON

1. U. S. Public Health Service, National Institutes of Health.  Recommendations for  the safe handling of parenteral antineoplastic drugs, 1983, NIH Publication No. 83-2621.  For sale by the Superintendent of Documents, U. S. Government Printing Office, Washington, D.C. 20402.

2. AMA Council on Scientific Affairs.  Guidelines for handling parenteral antineoplastics.  JAMA, 252  : 1590-1592, 1985.

3. National Study Commission on Cytotoxic Exposure. Recommendations for handling cytotoxic agents, 1987.  Available from  Louis P. Jeffrey, Sc. D., Chairman National Study Commission on Cytotoxic Exposure, Massachusetts College of Pharmacy and Allied Health Sciences, 179 Longwood Avenue, Boston, Massachusetts 02115.

4. Clinical Oncological Society of Australia.  Guidelines and recommendations for safe handling of antineoplastic agents. Med. J. Aust., 1  : 426-428, 1983.

5. Jones R. B. et al.   Safe handling of chemotherapeutic agents : A report from the Mount Sinai Medical Center.  CA-A Cancer Journal for Clinicians, 33  : 258-263, 1983.
6. ASHP Technical assistance bulletin on handling cytotoxic and hazardous drugs.  Am. J. Hosp. Pharm., 47  : 1033-1049, 1990.

7. OSHA Work-practice guidelines for personnel dealing with cytotoxic (antineoplastic) drugs .  Am. J. Hosp. Pharm. 43  : 1193-1204, 1986.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

USO RESTRITO A HOSPITAIS