INJETÁVEL


PARAPLATIN


carboplatina


solução injetável


50 mg ou 150 mg ou 450 mg



- APRESENTAÇÃO

PARAPLATIN 50 mg, 150 mg e 450 mg solução injetável é apresentado em cartucho com 1 frasco-ampola de 5,15 e 45 mL, respectivamente, contendo 50, 150 e 450 mg de carboplatina.


USO PARA ADULTOS


PARA USO INTRAVENOSO SOMENTE


- COMPOSIÇÃO

Cada frasco de PARAPLATIN 50, 150 e 450 mg contém, respectivamente, 50, 150 e 450 mg de carboplatina.


- INFORMAÇÕES AO PACIENTE


Devido ao fato deste produto ser de uso restrito em hospital ou em ambulatório especializado, com emprego específico em neoplasias malígnas, e ser manipulado apenas por pessoal treinado, o item INFORMAÇÕES AO PACIENTE não consta na bula, uma vez que estas serão fornecidas pelo médico assistente conforme necessário.


- CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO E PRAZO DE VALIDADE

O produto é estável por 18 meses a contar da data de fabricação impressa na embalagem externa, desde que guardado ao abrigo da luz e em temperatura não superior a 25 o  C.


INFORMAÇÕES TÉCNICAS 


- DESCRIÇÃO 

PARAPLATIN  (carboplatina) é um composto de platina que apresenta propriedades antitumorais.
PARAPLATIN  solução injetável apresenta-se como uma solução aquosa estéril, incolor e levemente amarelada, contendo 10 mg / ml de carboplatina e manitol na proporção 1:1.


- MECANISMO DE AÇÃO / FARMACOLOGIA CLÍNICA 

PARAPLATIN  apresenta propriedades bioquímicas semelhantes às da cisplatina, portanto, produzindo predominantemente ligações cruzadas intercadeias no DNA. 
Em pacientes com "clearance" de creatinina de cerca de 60 ml/min ou mais, recebendo PARAPLATIN  em doses de 300 a 500 mg/m 2 , as concentrações plasmáticas de carboplatina decaem bi-exponencialmente com as meias-vidas médias alfa e beta de 1,6 horas e 3,0 horas, respectivamente.
A carboplatina exibe farmacocinética linear em pacientes com "clearance" de creatinina >  60 ml/min.
Não são encontradas no plasma quantidades significativas livres e ultrafiltráveis de outras estruturas contendo platina, além da carboplatina. Entretanto, a platina da carboplatina liga-se às proteínas plasmáticas e é lentamente eliminada, com uma meia-vida mínima de 5 dias.
A principal via de eliminação da carboplatina é a excreção pelos rins. Pacientes com "clearance" de creatinina de cerca de 60 ml/min ou mais excretam 70% da dose de carboplatina através da urina, sendo a maior parte entre 12 a 16 horas.
Em pacientes com "clearance" de creatinina inferior a 60 ml/min, os "clearance" renal e corpóreo total de PARAPLATIN  decrescem com a diminuição do "clearance" de creatinina. As doses de PARAPLATIN  devem, portanto, ser reduzidas nos pacientes com "clearance" de creatinina < 60 ml/min (vide DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO ).


- INDICAÇÕES 

PARAPLATIN  está indicado no tratamento do carcinoma avançado de ovário de origem epitelial, como:
a) terapia de primeira linha;
b) terapia de segunda linha, após outros tratamentos haverem falhado.
Está também indicado no tratamento do carcinoma de pequenas células de pulmão e no carcinoma espino-celular de cabeça e pescoço.
Respostas significativas têm sido observadas quando PARAPLATIN  é empregado no tratamento do carcinoma do colo uterino.


- CONTRA-INDICAÇÕES 

PARAPLATIN é contra-indicado para pacientes com história de reações alérgicas à  carboplatina, a outros compostos que contenham platina ou ao manitol; pacientes portadores de insuficiência renal grave,a meno sque o médico e o paciente considerem  que os possíveis benefícios do tratamento superem os riscos do mesmo; pacientes com mielodepressão severa; pacientes com tumores que apresentem hemorragia.


- ADVERTÊNCIAS 

PARAPLATIN  (carboplatina) deve ser empregado somente por médicos experientes no uso de agentes quimioterápicos antineoplásicos. Devem ser feitas, regularmente, contagens sangüíneas, bem como testes da função hepática e renal e o uso da droga deve ser descontinuado caso ocorra depressão anormal da medula óssea ou funcionamento renal ou hepático anormais.


TOXICIDADE HEMATOLÓGICA 

A leucopenia, neutropenia e trombocitopenia são dependentes e limitantes da dose. Contagens do sangue periférico devem ser monitoradas freqüentemente durante o tratamento com   PARAPLATIN  e, em caso de toxicidade, até que ocorra a recuperação. A data média do nadir é o 21º dia em pacientes recebendo PARAPLATIN  como agente único e o 15º dia em pacientes recebendo PARAPLATIN  em combinação com outros agentes quimioterápicos. De modo geral, ciclos únicos intermitentes de PARAPLATIN  não devem ser repetidos até que as contagens de leucócitos, neutrófilos e plaquetas tenham retornado ao normal.
A anemia é frequente e cumulativa. A trasnsfusão sangüínea é frequentemente necessária durante o tratamento com PARAPLATIN , particularmente em pacientes recebendo terapia prolongada.
A gravidade da mielodepressão é maior em pacientes que sofreram tratamento anterior (em particular com a cisplatina) e/ou em pacientes com função renal alterada. As dosagens iniciais de PARAPLATIN  nestes grupos de pacientes devem ser reduzidas apropriadamente (vide DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO ) e os efeitos cuidadosamente monitorados através de contagens sanguíneas frequentes entre os ciclos. A terapia combinada de PARAPLATIN  com outras formas de tratamento mielodepressivo deve ser planejada muito cuidadosamente com relação as dosagens e ao tempo de modo a  minimizar os efeitos aditivos. 


TOXICIDADE NEUROLÓGICA 

Muito embora a toxicidade neurológica periférica seja geralmente rara e branda, a sua frequência é maior em pacientes com mais de 65 anos de idade e/ou naqueles previamente tratados com a cisplatina. A estabilização e a melhora da neurotoxicidade pré-existente induzida pela cisplatina ocorre em cerca de metade dos pacientes que recebem PARAPLATIN  como tratamento secundário. 
Distúrbios visuais, incluindo perda de visão, tem sido raramente relatados raramente após o uso do PARAPLATIN  quando pacientes com insuficiência renal recebem doses maiores que as recomendadas. A visão parece recuperar-se totalmente ou a uma significativa extensão dentro de semanas após a interrupção dessas altas doses. 


GRAVIDEZ 

PARAPLATIN  pode causar danos fetais quando administrado a mulheres grávidas. PARAPLATIN  demonstrou ser embriotóxico e teratogênico em ratos que receberam a droga durante a organogênese. Estudos controlados em mulheres grávidas não foram realizados. Se este medicamento for usado durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto do uso deste medicamento, ela deve ser informada do dano potencial ao feto. Mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a evitar a gravidez (Vide PRECAUÇÕES).


OUTROS 

Embora PARAPLATIN  apresente potencial nefrotóxico limitado, o tratamento concomitante com aminoglicosídeos tem resultado em episódios de toxicidades renal e auditiva aumentadas. A perda clinicamente significativa da audição tem sido relatada  em pacientes pediátricos quando  PARAPLATIN  foi administrado em doses maiores que as recomendadas em combinação com outros agentes ototóxicos. Doses muito elevadas de PARAPLATIN  (até cinco vezes ou mais que a dose recomendada como agente único) têm resultado em graves anormalidades na função hepática e renal.
PARAPLATIN  pode induzir a náuseas e vômitos, que podem ser mais graves em pacientes previamente tratados, particularmente, pacientes previamente tratados com a cisplatina. Pré-medicação com antieméticos e o prolongamento do período de administração do PARAPLATIN  através de infusão contínua ou por mais de 5 dias consecutivos foram relatados como úteis na redução da incidência e intensidade deste evento adverso.
Como ocorrem com outros compostos de platina, reações alérgicas com o PARAPLATIN  têm sido relatadas. Estas podem ocorrer após minutos da administração e devem ser controladas com uma terapia de suporte adequada.


- PRECAUÇÕES 


Carcinogênese, Mutagênese e Comprometimento da fertilidade 

O potencial carcinogênico da carboplatina não foi estudado, porém, compostos com mecanismos de ação e mutagenicidade similares têm sido relatados como carcinogênicos. A carboplatina demonstrou ser mutagênica tanto in vitro  quanto in vivo.   PARAPLATIN  pode causar dano fetal quando administrado em pacientes grávidas (vide ADVERTÊNCIAS ).

Uso durante a amamentação 

Não se sabe se esta droga é excretada no leite materno. Como muitas drogas são excretadas no leite materno e devido ao potencial da carboplatina em produzir reações adversas graves em lactentes, deve-se decidir por interromper a amamentação ou descontinuar o uso da droga, levando-se em consideração a importância da droga para a mãe.


Uso pediátrico 

A segurança e a eficácia em pacientes pediátricos não foi sistematicamente estudada (Vide ADVERTÊNCIAS)


- INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS 

Não é recomendável o uso de PARAPLATIN  com outros compostos nefrotóxicos.


- EVENTOS ADVERSOS 

A frequência das reações adversas, abaixo relatadas, está baseada em dados cumulativos  de 1893, pacientes recebendo PARAPLATIN  como agente único e na experiência pós-comercialização.


Hematológicos 

A mielodepressão é a toxicidade dose limitante de PARAPLATIN . Neutropenia febril também tem sido relatada em experiència de pós-comercialização. Mielotoxicidade é mais grave em pacientes previamente tratados ,em particular, com a cisplatina e em pacientes com a função renal prejudicada. Pacientes em mal estado geral também apresentaram maior leucopenia e trombocitopenia.
Estes efeitos, embora geralmente sensíveis, tem resultado em infecções e complicações hemorrágicas em 4% e 5%, respectivamente, dos pacientes que receberam PARAPLATIN. Estas complicações levaram à morte em menos de 1% dos pacientes.
Anemia com taxa de hemoglobina abaixo de 11 g/dl tem sido observada em 71% dos pacientes com valores basais normais. A incidência de anemia aumenta com o aumento da exposição ao PARAPLATIN .


Gastrintestinais 

Vômitos ocorrem em 65% dos pacientes,um terço dos quais de forma grave. náuseas ocorrem em mais 15% dos pacientes. Pacientes previamente tratados (em particular, com a cisplatina) estão aparentemente mais propensos ao vômito. Outros efeitos colaterais gastrintestinais consistem em  dor (17%), diarréia (6%) e constipação (6%). Casos de anorexia tem sido relatados na experiência pós-comercialização.


Neurológicos 

Neuropatias periféricas ( principalmente  parestesia) ocorreram em 4% dos pacientes que receberam o PARAPLATIN . Pacientes com mais de 65 anos de idade e previamente tratados com a cisplatina, bem como aqueles que receberam tratamento prolongado com PARAPLATIN , parecem ter maior risco de desenvolver neuropatias periféricas.
A ototoxicidade clinicamente significativa e outros distúrbios sensoriais ,por exemplo distúrbios visuais e alterações do paladar, têm ocorrido em 1% dos pacientes. Sintomas do sistema nervoso central foram relatados em 5% dos pacientes e frequentemente parecem estar relacionados ao uso de antieméticos.
A frequência total dos efeitos colaterais neurológicos parecem ser maiores em pacientes recebendo PARAPLATIN  em combinação. Isto deve estar relacionado com a longa exposição cumulativa.


Renais 

Quando administradas nas doses usuais, a redução da função renal tem sido pouco comum, apesar da administração do PARAPLATIN  ser sem a hidratação com grandes volumes de fluido e/ou diurese forçada. Ocorreu elevação da creatinina sérica em 6% dos pacientes, da uréia no sangue em 14% e do ácido úrico em 5%.
Vinte e sete por cento dos pacientes com valor basal de 60 ml/min ou mais tiveram uma redução do "clearance" de creatinina durante a terapia com PARAPLATIN .


Eletrólitos

Diminuição dos níveis séricos de sódio, potássio, cálcio e magnésio ocorrem em 29%, 20%, 22% e 29% dos pacientes, respectivamente.
Relatou-se de forma espontânea vários casos de hiponatremia precoce.


Hepáticas 

Alteração da função hepática foi observada em pacientes com valores basais normais, que inclui elevação da bilirrubina total em 5%, da TGO sérica em 15% e da fosfatase alcalina em 24% dos pacientes. Tem ocorrido alterações significativas nos testes de função hepática em um número limitado de pacientes recebendo doses elevadas de PARAPLATIN  para transplante autólogo de medula óssea.


Reações alérgicas 

Hipersensibilidade ao PARAPLATIN  foi relatada em 2% dos pacientes. Estas reações alérgicas são comparadas em características e conseqüências àquelas relatadas com  outros compostos contendo platina , por exemplo erupções cutâneas, urticária, eritema, prurido, raramente broncoespasmos e hipotensão. Reações do tipo anafiláticas têm ocorrido após minutos da administração da droga.


Outros 

Malignidades secundárias foram descritas em associação com terapia multi-droga. Efeitos adversos sobre os sistemas respiratório, cardiovascular, e geniturinário, da mucosa, cutâneos e músculo-esqueléticos ocorreram em menos de 5% dos pacientes.  óbitos ocorreram por complicações cardiovasculares (insuficiência cardíaca, embolia, acidente vascular cerebral) em menos de 1% dos pacientes. A hipertensão tem sido relatada no período após comercialização do produto.
Astenia (8%) e alopécia (3%) também têm sido relatadas. Suas frequências aumentaram bastante em pacientes recebendo PARAPLATIN  associado. Relata-se casos raros de síndrome hemolítica-urêmica.


- DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO 


Observações : 
Não devem ser utilizados agulhas ou equipos contendo partes de alumínio que possam estar em contato com PARAPLATIN  na sua preparação ou administração. O alumínio reage com PARAPLATIN  levando à formação de precipitado e/ou perda de potência.
Devem ser considerados os procedimentos quanto à manipulação e descarte de drogas anticâncer. 


Dosagem 

PARAPLATIN  deve ser usado unicamente por via intravenosa. A dosagem recomendada para pacientes adultos não tratados previamente e com função renal normal é de 400 mg/m 2  I.V. em dose única e administrada por infusão de 15 a 60 minutos. O tratamento não deve ser repetido até que se completem 4 semanas após o ciclo prévio de PARAPLATIN  e/ou até que a contagem de neutrófilos seja de, pelo menos, 2.000 células/mm 3  e a de plaquetas, 100.000 células/mm 3 . 
Recomenda-se a redução da dosagem inicial em 20 a 25% nos pacientes que apresentam fatores de risco, tais como, tratamento mielodepressor prévio e mal estado geral (ECOG-Zubrod 2-4 ou Karnofsky < 80).
A determinação do nadir hematológico através de hemogramas semanais durante os ciclos iniciais de tratamento com PARAPLATIN  é recomendada para ajustes de dosagem nos ciclos subseqüentes.


Função renal alterada 

Pacientes com valores de "clearance" de creatinina abaixo de 60 ml/min possuem risco aumentado para a ocorrência de mielodepressão grave. A frequência de leucopenia grave, neutropenia ou trombocitopenia tem se mantido em cerca de 25% com as seguintes doses recomendadas :

- PARAPLATIN  250 mg/m 2  I.V. no primeiro dia em pacientes com valores de "clearance" de creatinina basal entre 41 e 59 ml/min;
- PARAPLATIN  200 mg/m 2  I.V. no primeiro dia em pacientes com os valores de "clearance" de creatinina basal entre 16 e 40 ml/min.

Não existem dados suficientes sobre o uso de PARAPLATIN  em pacientes com "clearance" de creatinina menor ou igual a 15 ml/min, que possibilite a recomendação do tratamento.
Todas as recomendações de dosagem acima se aplicam ao ciclo inicial de tratamento. As dosagens subsequentes devem ser ajustadas de acordo com a tolerância do paciente e com o nível de mielodepressão aceitável.


Terapia associada 

O uso ideal de PARAPLATIN  em combinação com outros agentes mielodepressores necessita de ajustes de dosagem de acordo com o esquema a ser adotado.


Fórmula de dosagem

Outra maneira de determinar a dose inicial de PARAPLATIN  é o uso de uma fórmula matemática, a qual é baseada na função renal pré-existente do paciente e no nadir de plaquetas desejado.
O uso da fórmula de dosagem, quando comparada ao cálculo empírico baseado na área da superfície corporal, possibilita ajuste nos pacientes com variabilidade da função renal antes do tratamento que, por outro lado, pode resultar em dose insuficiente em pacientes com função renal média elevada ou dose excessiva em pacientes com função renal prejudicada.
Uma fórmula simples para cálculo de dosagem, baseada na taxa de filtração glomerular (GFR em ml/min) e na área sob concentração pelo tempo (AUC em mg/ml min) pretendida para PARAPLATIN , foi proposta por Calvert da seguinte forma:

Dose (mg) = (AUC desejado) x (taxa de filtração glomerular + 25)

Nota:  na fórmula de Calvert, a dose total de PARAPLATIN é calculada em mg e não em mg/m 2 .

  AUC desejado      Quimioterapia planejada      Status do paciente     
5 - 7 mg/ml min      PARAPLATIN como  agente único      previamente não tratado     
4 - 6 mg/ml min      PARAPLATIN como  agente único      previamente tratado     
4 - 6 mg/ml min      PARAPLATIN com ciclofosfamida      previamente não tratado     



Reconstituição e estabilidade 

Atenção :  MANTER O PRODUTO EM LOCAL FRESCO (TEMP. MÁX. DE 25 ? C) E PROTEGIDO DA LUZ. O FRASCO CONTENDO A SOLUÇÃO DE CARBOPLATINA ESTÁ ENVOLVIDO POR UM CARTÃO PROTETOR QUE NÃO DEVERÁ SER DESCARTADO DURANTE TODO O PERÍODO DE SUA ARMAZENAGEM E USO. CASO CONTRÁRIO, O PRODUTO DEMONSTRARÁ LEVE SENSIBILIDADE À AÇÃO DA LUZ, PROVOCANDO PERDA DE POTÊNCIA.

PARAPLATIN  solução injetável pode ser ainda mais diluído com volumes suficientes de soro glicosado a 5% ou soro fisiológico até a concentração mínima de 0,5 mg / ml.
Quando diluídas como indicado, as soluções de carboplatina são estáveis por 8 horas à temperatura ambiente ( 25 ? C) ou por 24 horas sob refrigeração (4 ? C).


- SUPERDOSAGEM 

Não há antídoto conhecido para superdosagem de PARAPLATIN . As complicações precoces de superdosagem podem estar relacionadas à mielodepressão bem como aos danos às funções hepática e renal. O uso dePARAPLATIN  em doses maiores que as recomendadas tem sido relacionado com perda de visão (vide ADVERTÊNCIAS ).


REFERÊNCIAS 

1. U.S. Public Health Service, National Institutes of Health, Recommendations for the safe handling of parenteral antineoplastic drugs, 1983, NIH Publication nº 83-2621. For sale by the Superintendent of Documents, U.S. Government Printing Office, Washington, D.C. 20402.

2. AMA Council on Scientific Affairs.  Guidelines for handling parenteral antineoplastics.   JAMA, 252  : 1590-1592, 1985.

3. National Study Commission on Cytotoxic Exposure : Recommendations for handling cytotoxic agents, 1987. Available from Louis P. Jeffrey, Sc.D., Chairman National Study Commission on Cytotoxic Exposure, Massachusetts College of Pharmacy and Allied Health Sciences, 179 Longwood Avenue, Boston, Massachusetts 02115.

4. Clinical Oncological Society of Australia : Guidelines and recommendations for safe handling of antineoplastic agents.   Med. J. Aust., 1  : 426-428, 1983.

5. JONES R. B. et al .  Safe handling of chemotherapeutic agents : a report from the Mount Sinai Medical Center.   CA-A Cancer Journal for Clinicians, 33  : 258-263, 1983.

6. ASHP Technical Assistance Bulletin on Handling Cytotoxic and Hazardous Drugs.   Am. J. Hosp. Pharm., 47  : 1033-1049, 1990.
7. OSHA Work-Practice Guidelines for Personnel Dealing with Cytotoxic (Antineoplastic) Drugs.   Am. J. Hosp. Pharm., 43  : 1193-1204, 1986.



- ATENÇÃO 

ESTE PRODUTO É UM NOVO MEDICAMENTO E EMBORA AS PESQUISAS REALIZADAS TENHAM INDICADO EFICÁCIA E SEGURANÇA QUANDO CORRETAMENTE INDICADO, PODEM OCORRER REAÇÕES ADVERSAS IMPREVISÍVEIS AINDA NÃO DESCRITAS OU CONHECIDAS.
EM CASO DE SUSPEITA DE REAÇÃO ADVERSA, O MÉDICO RESPONSÁVEL DEVE SER NOTIFICADO.


VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA


USO RESTRITO A HOSPITAIS