FUNGIZON ^(R)

Anfotericina B

Infusão intravenosa

APRESENTAÇÃO E COMPOSIÇÃO - FUNGIZON

FUNGIZON  (anfotericina B) para Infusão Intravenosa é apresentado em frasco-ampola contendo 50 mg de anfotericina B e os seguintes ingredientes inativos:  desoxicolato de sódio, fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico e cloreto de sódio, em forma de pó liofilizado estéril e apirogênico. A anfotericina B cristalina é insolúvel em água. O antibiótico é solubilizado pela adição de desoxicolato de sódio, que permite a reconstituição sob a forma coloidal para ser administrado por via intravenosa. Por ocasião da fabricação, o ar contido no frasco-ampola é substituído por nitrogênio.

USO PARA ADULTOS

- INFORMAÇÕES AO PACIENTE

Devido ao fato deste produto ser de uso restrito a hospital ou ambulatório especializado e manipulado apenas por pessoal treinado, o item INFORMAÇÕES AO PACIENTE  não consta da bula e estas serão fornecidas pelo médico assistente conforme necessário.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS

DESCRIÇÃO - FUNGIZON

FUNGIZON  contém anfotericina B, um antibiótico antimicótico poliênico derivado do Streptomyces nodosus .

FARMACOLOGIA CLÍNICA - FUNGIZON

Microbiologia

A anfotericina B apresenta in vitro  uma atividade elevada contra numerosas espécies de fungos. Concentrações de anfotericina B variando de 0,03 a 1,0 mcg/ml inibem, in vitro , espécies tais como: Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Candida spp., Blastomyces dermatitidis, Rhodotorula, Cryptococcus neoformans, Sporothrix schenckii, Mucor mucedo  e Aspergillus fumigatus . Técnicas padrões para a determinação da concentração mínima inibitória (CMI) não foram estabelecidas para os agentes antifúngicos, e valores são variáveis dependendo dos métodos empregados. A anfotericina B não age sobre bactérias, rickettsias e vírus.

Farmacocinética - FUNGIZON

A anfotericina B é fungistática  ou fungicida dependendo da concentração obtida nos fluidos corporais e da susceptibilidade dos fungos. A anfotericina B age ligando-se aos esteróis da membrana celular do fungo sensível, alterando a permeabilidade da membrana e provocando extravasamento dos componentes intracelulares. As membranas dos animais superiores também contém esteróis e isto sugere que o dano às células humanas e às de fungos podem ter mecanismos comuns.Picos médios de concentração plasmática variando de 0,5 a 2 mcg/ml são encontrados em adultos recebendo doses repetidas de aproximadamente 0,5 mg/kg/dia. Após uma queda inicial rápida, o platô de concentração plasmática é de aproximadamente 0,5 mcg/ml. Uma meia-vida de eliminação de aproximadamente 15 dias segue após uma meia-vida plasmática de eliminação inicial de cerca de 24 horas. São poucos os dados farmacocinéticos da anfotericina B em crianças. 
A anfotericina B circulante está altamente ligada (90%) às proteínas plasmáticas e é pouco dialisável. Aproximadamente dois terços da concentração plasmática obtida têm sido detectados nos fluidos da pleurainflamada, peritôneo, sinóvia e do humor aquoso.

As concentrações no líquido cefalorraquidiano raramente excedem a 2,5% daquelas encontradas no plasma ou não são detectáveis. Pequena quantidade de anfotericina B penetra no humor vítreo ou no fluido amniótico normal. Detalhes completos sobre a distribuição tecidual não são conhecidos, entretanto, o fígado parece ser o maior local de armazenagem tecidual.
A anfotericina B é excretada de forma lenta pelos rins, sendo que 2 a 5% de uma  dose administrada é eliminada sob a forma biologicamente ativa. Após a suspensão do tratamento a droga pode ser detectada na urinadurante um período de 3 a 4 semanas, devido à eliminação lenta da droga. A excreção biliar pode representar uma importante via de eliminação. Detalhes de outras vias metabólicas não são conhecidos. Os níveis sanguíneos não são afetados por problemas renais ou hepáticos.

INDICAÇÕES - FUNGIZON

FUNGIZON  é indicado no tratamento de pacientes com infecções fúngicas progressivas potencialmente graves. Esta potente droga não deve ser usada no tratamento de infecções fúngicas não invasivas.
FUNGIZON  é indicado especificamente para tratar infecções fúngicas potencialmente graves, dada à sensibilidade de espécies do gênero : Aspergillus, Blastomyces, Candida, Coccidioides, Cryptococcus, Histoplasma,  os agentes causadores de mucormicoses incluindo as espécies sensíveis do gênero Absidia, Mucor e Rhizopus,  e espécies sensíveis relacionadas de Conidiobolus e Basidiobolus, e Sporothrix. 
FUNGIZON  pode ser útil no tratamento da leishmaniose americana mucocutânea, mas não é a droga de escolha como terapia primária. 
O produto pode ser administrado a pacientes imunocomprometidos com febre persistente e que não tiveram sucesso na resposta à terapia antibacteriana apropriada.

CONTRA-INDICAÇÕES - FUNGIZON

FUNGIZON  é contra-indicado em pacientes que demonstram hipersensibilidade à anfotericina B ou a algum outro componente da formulação, a menos que, na opinião do médico, a condição que requer o tratamento envolva risco de vida e seja sensível somente à terapia com anfotericina B.

ADVERTÊNCIAS - FUNGIZON

A anfotericina B pode ser o único tratamento eficaz disponível para o tratamento de moléstias fúngicas potencialmente fatais. Em cada caso, os prováveis benefícios em termos de sobrevida devem ser pesados contra os possíveis riscos e efeitos adversos perigosos.

PRECAUÇÕES - FUNGIZON

Gerais

A anfotericina B deve ser administrada somente por via intravenosa e para pacientes sob supervisão clínica rigorosa por pessoas devidamente treinadas. Deve ser reservado para o tratamento de pacientes com infecçõesfúngicas progressivas e potencialmente fatais causadas por organismos sensíveis (vide INDICAÇÕES ).Durante o emprego intravenoso da anfotericina B em doses terapêuticas, é comum a ocorrência de reações agudas tais como: calafrios, febre, anorexia, náuseas, vômitos, dores-de-cabeça, mialgia, artralgia e hipotensão.
A infusão intravenosa rápida, em menos de 1 hora, particularmente em pacientes com insuficiência renal, tem sido associada à ocorrência de hipercalemia e arritmias e deve, portanto, ser evitada (vide DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO ).
Relata-se leucoencefalopatia após a administração de anfotericina B em pacientes submetidos à irradiação total do corpo.
A função renal deve ser freqüentemente monitorizada durante a terapia com anfotericina B. É também aconselhável monitorizar as funções hepáticas, os eletrólitos séricos (principalmente o magnésio e o potássio), leucograma e eritrograma. As respostas laboratoriais poderão orientar o reajuste das dosagens subseqüentes.
Sempre que a medicação for interrompida por um prazo superior a 7 dias, a terapia deverá ser reinstituída inicialmente com o menor nível de dose, ou seja, 0,25 mg/kg de peso, seguida de aumento gradual como está mencionado no item DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO .

Carcinogênese, Mutagênese e Comprometimento da Fertilidade

Não foram realizados estudos a longo prazo em animais para se avaliar o potencial carcinogênico, nem estudos para se determinar a mutagenicidade ou se esta medicação afeta a fertilidade em machos e fêmeas.

Gravidez

Estudos de reprodução em animais não evidenciaram danos para o feto atribuídos à infusão intravenosa de anfotericina B. Observa-se bons resultados na utilização da anfotericina B em gestantes portadoras de infecçõesfúngicas sistêmicas, não sendo observados efeitos indesejáveis sobre os fetos; entretanto, o número de casos estudados é pequeno. Baseado nos estudos em animais e pelo fato do produto não ter sido adequadamente estudado em gestantes, este medicamento deverá ser empregado durante a gravidez com cuidado e somente se os prováveis benefícios a serem obtidos com a medicação prevalecerem sobre os potenciais riscos envolvidos ao feto.

Lactação

Não se sabe se a anfotericina B é excretada no leite humano. Da mesma forma, os dados são conflitantes com relação à extensão da absorção por via oral, se ela existe. Devido ao fato de que muitas drogas são excretadas no leite humano e considerando-se a toxicidade potencial da anfotericina B, é prudente aconselhar as mães a suspender a lactação.

Uso Pediátrico

A segurança e eficácia do uso em pacientes pediátricos não foram estabelecidas por estudos adequados e bem controlados. Infecções fúngicas sistêmicas têm sido tratadas em pacientes pediátricos sem relato de efeitos adversos incomuns.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS - FUNGIZON

As seguintes drogas podem sofrer interações quando administradas concomitantemente com a anfotericina B :

Outras medicações nefrótoxicas (cisplatina, pentamidina, aminoglicosídeos, e ciclosporina)  - podem potencializar a toxicidade renal e portanto o uso concomitante com anfotericina B deve ser feito com grande cautela.

Corticosteróides e A.C.T.H. (corticotrofina)  - podem petencializar a hipocalemia induzida pela anfotericina B.

Agentes cujos efeitos ou toxicidades possam ser aumentados pela  hipocalemia  - glicosídeos digitálicos, relaxantes da musculatura esquelética e agentes anti-arrítmicos.

Flucitosina  - o uso concomitante pode aumentar a toxicidade da flucitosina, possivelmente pelo aumento da sua captação celular e/ou prejudicando sua excreção renal.

Transfusão de leucócitos  - embora não observada em todos os estudos, reações pulmonares agudas foram observadas em pacientes que receberam anfotericina B durante ou logo após transfusões de leucócitos; portanto, recomenda-se distanciar estas infusões o maior tempo possível e monitorizar as funções pulmonares.

REAÇÕES ADVERSAS - FUNGIZON

Embora alguns pacientes possam tolerar a dose total de anfotericina B sem dificuldades, a maioria apresenta algumas intolerâncias, particularmente durante o início da terapia. Sua intolerância poderá ser minimizada pela administração de aspirina, outros antipiréticos (por ex. : acetaminofeno), anti-histamínicos ou antieméticos. A meperidina (25 a 50 mg IV) tem sido utilizada em alguns pacientes para diminuir a duração dos calafrios e dafebre após a terapia com anfotericina B. A administração intravenosa de doses baixas de corticosteróides, imediatamente antes ou durante a infusão de anfotericina B, pode ajudar a diminuir as reações febris. A corticoterapia deverá ser mantida ao mínimo (vide INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS ).
A adição de heparina (1000 unidades por infusão), a mudança do local de aplicação, o uso de agulha pediátrica (scalp) e o esquema de dias alternados podem diminuir a incidência de tromboflebite. O extravazamento pode causar irritação química.
As reações adversas mais comuns são:

Geral  - febre (às vezes acompanhada de calafrios que ocorrem habitualmente 15 a 20 minutos após o início do tratamento); mal-estar e perda de peso.

Gastrintestinal  - anorexia, náusea, vômitos, diarréia, dispepsia e dor epigástrica espasmódica.

Hematológicas  - anemia normocrômica e normocítica.

Locais  - dor no local da aplicação intravenosa, com ou sem flebite, ou tromboflebite.

Músculo-esquelético  - dor generalizada, incluindo dores musculares e  articulares.

Neurológicas  - enxaqueca.

Renais  - diminuição e anormalidades da função renal, incluindo: azotemia, aumento da creatinina sérica,hipocalemia, hipostenúria, acidose tubular renal e nefrocalcinose, geralmente reversíveis com a interrupção da terapia. Entretanto danos de caráter permanente ocorrem com freqüência, especialmente nos pacientes recebendo grandes quantidades cumulativas (acima de 5 g) de anfotericina B. Terapia concomitante comdiuréticos pode representar fator de pré-disposição ao comprometimento renal, ao passo que a repleção ou asuplementação de sódio podem reduzir a ocorrência de nefrotoxicidade.

Os seguintes efeitos adversos também foram relatados:

Geral  - rubor.

Alérgicos  - reações anafilactóides ou outras reações alérgicas.

Cardiovasculares  - parada cardíaca, arritmias, incluindo fibrilação ventricular, dispnéia, hipertensão, hipotensão,choque.

Dermatológicos  - erupção cutânea, particularmente a maculopapular, prurido.

Gastrintestinais  - anormalidades nos testes da função hepática, icterícia, insuficiência hepática aguda, gastrenterite hemorrágica, melena.

Hematológicas  - agranulocitose, alterações da coagulação, trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia, leucocitose.

Neurológicos  - convulsões, perda de audição, zumbido, vertigem transitória, visão turva ou diplopia, neuropatia periférica, encefalopatia (vide PRECAUÇÕES ), outros sintomas neurológicos.

Pulmonares  - dispnéia, broncoespasmo, edema pulmonar não-cardíaco, pneumonite hipersensitiva.

Renais  - hipomagnesemia, hipercalemia, insuficiência renal aguda, anúria, oligúria.

- POSOLOGIA

FUNGIZON  deve ser administrado por infusão intravenosa lenta. Deve-se aplicar a infusão intravenosa durante um período de aproximadamente 2 a 6 horas, observando-se as precauções usuais para a terapêutica intravenosa. A concentração recomendada para infusão é de 0,1 mg/ml (1 mg/ 10ml).
Visto que a tolerabilidade dos pacientes à anfotericina B varia muito, a dose deve ser individualizada e ajustada às necessidades específicas de cada paciente (p. ex. : local e intensidade da infecção, agente etiológico, etc). A terapêutica é iniciada, normalmente, com uma dose diária de 0,25 mg/kg de peso corpóreo administrada por um período entre 2 a 6 horas. Apesar de não estar comprovado o prognóstico de intolerância, pode ser preferível aplicar uma dose-teste inicial (1 mg em 20 ml de solução glicosada a 5%), administrada intravenosamente por 20 a 30 minutos. A temperatura do paciente, pulso, respiração e pressão arterial devem ser anotados a cada 30 minutos durante 2 a 4 horas. Um paciente com uma infecção fúngica severa rapidamente progressiva, com boa função cardiopulmonar e que tolere a dose-teste sem uma reação severa, pode receber 0,3 mg/kg de anfotericina B intravenosamente por um período de 2 a 6 horas. Uma segunda dose menor, i.e., 5 a 10 mg, é recomendada para os pacientes com disfunção cardiopulmonar ou para os que apresentaram reação severa à dose-teste. As doses podem ser gradualmente aumentadas em 5 a 10 mg/dia para uma dose diária final de 0,5 a 1,0 mg/kg.
Atualmente os dados disponíveis são insuficientes para definir a dose total e a duração do tratamento necessárias para a erradicação de micoses específicas (p.ex.: mucormicose). A dose ideal é desconhecida. A dose diária total pode chegar até 1,0 mg/kg de peso corpóreo ou até 1,5 mg/kg quando administrada em dias alternados, em infecções causadas por patógenos menos sensíveis.

CUIDADO :

Em nenhuma circunstância a dose total diária deverá exceder a 1,5 mg/kg. Uma superdosagem de anfotericina B pode resultar em parada cardio-respiratória (vide SUPERDOSAGEM) .

Candidíase

Em infecções disseminadas e/ou graves por Candida , as doses usuais de FUNGIZON  variam de 0,4 a 0,6 mg/kg/dia por 4 semanas ou mais. Doses de até 1 mg/kg/dia podem ser necessárias dependendo da gravidade da infecção. O tratamento persiste até que se observe claramente uma melhora clínica, podendo haver necessidade de se administrar doses cumulativas totais de até 2 a 4 g em adultos.  Doses menores devem ser empregadas em circunstâncias especiais, por exemplo, em casos de esofagite (causada por Candida ) resistente à terapia local, ou quando a anfotericina B é usada em associação com outros agentes antifúngicos.

Criptococose

A terapia da criptococose com FUNGIZON  em pacientes não-imunodeprimidos normalmente requer doses de 0,3 mg/kg/dia por períodos de aproximadamente 4-6 semanas ou até que as culturas semanais dêem resultados negativo durante 1 mês. Em pacientes imunodeprimidos e/ou naqueles com meningite, a anfotericina B pode ser administrada em associação com outros agentes antifúngicos por 6 semanas. Doses diárias maiores de anfotericina B podem ser necessárias em pacientes gravemente enfermos ou em pacientes em tratamento com anfotericina B isolada.
Em pacientes com meningite criptococócica e com Síndrome da  Imunodeficiência Adquirida (SIDA), podem ser necessárias doses maiores (0,7 - 0,8 mg/kg/dia) e o tratamento pode se estender por 12 semanas. Em pacientes aidéticos cujas culturas dão resultado negativo após um ciclo padrão de tratamento, pode-se considerar um terapia crônica supressora, por exemplo, de 1 mg/kg/semana.

Coccidioidomicose

Em coccidioidomicose primária que requer tratamento, administra-se FUNGIZON  em doses de 1,0 até um máximo de 1,5 mg/kg/dia, com doses acumuladas de 0,5 a 2,5 g em adultos, dependendo da gravidade e do local da infecção. Na meningite coccidioidal, podem ser necessárias administrações sistêmica e intratecal, de acordo com as referências padrões (por exemplo : Stevens, D. A. - capítulo 244 do "Principles and Practice of Infectious Diseases", 3 ed., Mandell, Douglas, Bennett, Churchill Livingstone, New York, 1990).

Blastomicose

Em pacientes gravemente enfermos devido à blastomicose, recomenda-se doses de 0,3 a 1 mg/kg/dia do produto, com dose acumulada de 1,5 a 2,5 g em adultos.

Histoplasmose

Em casos de histoplasmose pulmonar crônica ou disseminada, recomenda-se geralmente doses aproximadas de 0,5 a 1 mg/kg/dia, com dose acumulada de 2 a 2,5 g em adultos.

Aspergilose

A aspergilose tem sido tratada com anfotericina via i.v. por um período de até 11 meses. Doses de 0,5 a 1 mg/kg/dia ou mais e doses acumuladas de 2 a 4 g em adultos podem ser necessárias em casos de infecçõesgraves (por exemplo, pneumonia ou fungemia).

A duração do tratamento para micoses graves pode ser de 6 a 12 semanas ou mais.

Mucormicose rinocerebral

Esta doença fulminante, geralmente ocorre em associação com cetoacidose diabética. É imperativo que a rápida recuperação do controle diabético seja realizado para que o tratamento com anfotericina B seja bem sucedido. Uma vez que a mucormicose rinocerebral geralmente segue um curso rapidamente fatal, a conduta terapêutica deve ser necessariamente mais agressiva do que aquela usada em micoses mais indolentes e as doses de anfotericina B tipicamente variam de 0,7 a 1,5 mg/kg por dia.

PREPARO DAS SOLUÇÕES - FUNGIZON

Reconstitir da seguinte forma :

Primeiro, preparar uma solução inicial com concentração de 5 mg/ml de anfotericina B, adicionando-se rapidamente ao frasco-ampola 10 ml de água estéril para injeção (USP), sem agente bacteriostático, diretamente no pó liofilizado, por meio de uma agulha estéril (diâmetro mínimo : calibre 20) e seringa. Agita-se o frasco imediatamente até que a solução se torne límpida.

A solução para infusão deve ser preparada tomando-se uma concentração suficiente e diluindo-a com soroglicosado a 5% de modo que a  concentração final seja 0,1 mg/ml de anfotericina B. O pH do soro glicosado deve ser acertado antes do uso e deve estar acima de 4,2. A glicose 5% comercial geralmente tem um pH acima de 4,2; no entanto, se for inferior a 4,2, deve-se então adicionar 1 ou 2 ml de tampão à solução de glicose antes de usá-la para diluir a solução concentrada de anfotericina B. O tampão recomendado tem a seguinte composição :

   Fosfato de sódio dibásico (anidro) ........... 1,59 g
   Fosfato de sódio monobásico (anidro).......... 0,96 g
   Água para Injeção (USP) q.s. ................. 100 ml

O tampão deve ser esterilizado antes de sua adição à solução glicosada, seja por filtração através de velas,placa ou membrana esterilizante, ou por autoclavação à pressão de 15 libras durante 30 minutos (121^o  C).

CUIDADO :

A técnica asséptica deve ser observada rigorosamente na preparação do tampão e da infusão , visto que nenhum conservante ou agente bacteriostático está presente no antibiótico ou nos materiais usados para prepará-lo para administração. Todas as introduções dentro do frasco ou dentro dos  diluentes devem ser feitas com agulhas estéreis.  

A reconstiuição não deve ser feita com soluções salinas. O uso de qualquer diluente diferente dos recomendados ou a presença de um agente bacteriostático (p.ex. álcool benzílico), no diluente, pode provocar precipitação do antibiótico. Não se deve usar a solução concentrada inicial ou a solução para infusão se houver evidência de precipitação ou de materiais estranhos. 
Os equipos com filtro de membrana em série podem ser usados para infusão intravenosa de anfotericina B,desde que o diâmetro médio dos poros seja maior que 1,0 micron, a fim de garantir a passagem da dispersão coloidal. 

SUPERDOSAGEM - FUNGIZON

A superdosagem com anfotericina B pode resultar em parada cardio-respiratória. Se houver suspeita de superdosagem, descontinuar a terapia e monitorizar o estado clínico do paciente (funções cardio-respiratória,renal e hepática, condição hematológica, eletrólitos séricos) e administrar terapia de suporte conforme necessário. A anfotericina B não é hemodialisável. Antes da reinstituição da terapia, o estado do paciente deve estar estabilizado (incluindo-se correção das deficiências eletrolíticas, etc.).

CONSERVAÇÃO - FUNGIZON

Antes da reconstituição, FUNGIZON  deve ser mantido sob refrigeração (temperatura entre 2 e 8^o  C) e protegido contra a exposição à luz. A solução concentrada (5 mg/ml de anfotericina B, após reconstituição com 10 ml de água estéril para injeção USP) pode ser conservada, protegida da exposição à luz, à temperatura ambiente durante 24 horas ou à temperatura de geladeira durante uma semana, com perda mínima de potência e limpidez. Qualquer material não usado, então, deve ser descartado. Soluções preparadas para infusão intravenosa (0,1 mg/ml ou menos de anfotericina B) devem ser usadas imediatamente após seu preparo e não necessitam ser protegidas da luz durante a administração.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

USO RESTRITO A HOSPITAIS