BLENOXANE®  

sulfato de bleomicina

APRESENTAÇÃO - BLENOXANE

BLENOXANE   15 U é apresentado em caixas com 1 ampola ou frasco-ampola e em embalagens com 10 ampolas.

- COMPOSIÇÃO  
Cada ampola contém 15 unidades de sulfato de bleomicina estéril.

NOTA : Uma unidade de bleomicina corresponde a um miligrama de atividade, unidade outrora utilizada. O termo "miligrama de atividade" é uma designação incorreta e foi substituída por "unidades", termo de maior precisão.

USO PEDIÁTRICO OU ADULTO  

INFORMAÇÕES AO PACIENTE - BLENOXANE

Devido ao fato deste produto ser de uso restrito a hospitais ou  ambulatório especializado, com emprego específico em neoplasias malignas, e ser manipulado apenas por pessoal treinado, o item INFORMAÇÕES AO PACIENTE   não consta na bula, uma vez que estas serão fornecidas pelo médico assistente conforme necessário.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO  

Este medicamento deve ser armazenado sob refrigeração à  temperatura de 2º a 8ºC. Após a reconstituição em solução fisiológica o produto é estável por 24 horas.

PRAZO DE VALIDADE  

Ao adquirir o medicamento confira sempre o prazo de validade impresso na embalagem externa do produto. NUNCA USE MEDICAMENTO COM PRAZO DE VALIDADE VENCIDO.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS  

- DESCRIÇÃO  

BLENOXANE   (sulfato estéril de bleomicina) é um antibiótico citotóxico  isolado de culturas do  Streptomyces verticillus  .

- FARMACOLOGIA  

A principal via de excreção da bleomicina é o rim, com 60 a 70% de uma dose administrada recuperada na urinacomo bleomicina ativa. A disfunção renal pode prolongar significativamente a excreção.
Em pacientes com um "clearance" de creatinina < 35 ml/minuto, a meia-vida sérica ou plasmática de eliminação aumenta exponencialmente à medida que o "clearance" de creatinina diminui.
Relata-se uma relação entre a função renal diminuída e o aumento da toxicidade associada à bleomicina . Recomenda-se reduções de dosagem da ordem de 40-75% para pacientes com "clearance" de  creatinina  <   40 ml/min.
No tratamento do derrame pleural maligno, após administração intrapleural, as concentrações plasmáticas resultantes de bleomicina sugerem uma taxa de absorção sistêmica de aproximadamente 45%.

INDICAÇÕES - BLENOXANE

BLENOXANE  demonstrou ser  útil no tratamento das seguintes  neoplasias  , como agente isolado ou em associação a outros agentes quimioterápicos:

•  Carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço incluindo boca, língua, amígdalas, nasofaringe, orofaringe, seios paranasais, palato, lábios, mucosa bucal, gengiva, epiglote, laringe; pele; pênis; colo uterino e vulva. A resposta ao  BLENOXANE   é menor nos pacientes portadores de câncer de cabeça e pescoço submetidos previamente à irradiação.•  Linfomas : Doença de Hodgkin e linfoma não-Hodgkin.
•  Carcinoma de testículo : células embrionárias, coriocarcinoma e teratocarcinoma.

Derrame pleural maligno   :  BLENOXANE  , quando administrado por injeção intrapleural, mostra-se útil no tratamento do derrame pleural maligno e na prevenção de derrames pleurais recorrentes.

- CONTRA-INDICAÇÕES  

BLENOXANE   é contra-indicado para pacientes que apresentam hipersensibilidade  a esta droga.

ADVERTÊNCIAS - BLENOXANE

BLENOXANE   deve ser administrado sob supervisão de um profissional médico qualificado, com experiência  no uso de agentes quimioterápicos para câncer. Os pacientes em tratamento com o  BLENOXANE   devem ser observados cuidadosa e freqüentemente durante e após a terapia. A disponibilidade de recursos para o  diagnóstico e tratamento permitem o controle da terapia e suas possíveis complicações.

BLENOXANE   deve ser usado com extremo cuidado em pacientes com insuficiência renal significativa ou com função pulmonar comprometida.

As toxicidades pulmonares ocorrem em 10% dos pacientes tratados. Em aproximadamente 1% deles, apneumonite não-específica induzida pelo  BLENOXANE   evolui para fibrose pulmonar e óbito. A toxicidade pulmonar é mais freqüente em pacientes com mais de 70 anos de idade e naqueles recebendo doses totais maiores que 400 unidades. Embora esteja relacionada à idade e à dose administrada, a toxicidade pulmonar é imprevisível. O comprometimento renal  constitui um fator de risco para a ocorrência de toxicidade pulmonar.  A monitorização freqüente é essencial (vide REAÇÕES ADVERSAS).

Reações idiossincrásicas semelhantes à anafilaxia têm sido relatadas em cerca de 1% dos pacientes portadores de linfomas tratados com  BLENOXANE  . Como estas reações ocorrem normalmente após a primeira ou segunda dose, é necessária uma monitorização cuidadosa após estas doses (vide REAÇÕES ADVERSAS).

 As toxicidade renal e hepática, cujos primeiros sinais são o de deterioração das provas funcionais, são raramente relatadas; porém, estas toxicidades podem ocorrer em qualquer momento após o início do tratamento.

Gravidez  

BLENOXANE   pode provocar dano fetal quando administrado em mulheres grávidas. Mulheres em idade reprodutiva devem ser alertadas para evitar a gravidez durante a terapia com o  BLENOXANE  . Se o produto for utilizado durante a gravidez ou se a paciente ficar grávida enquanto em tratamento com esta droga , a mesma  deverá estar ciente dos riscos potenciais.

- PRECAUÇÕES  

Carcinogênese, mutagênese e comprometimento da fertilidadde  

O potencial carcinogênico da bleomicina em humanos não é conhecido. Dado o seu mecanismo de ação, deve ser considerado como um possível carcinógeno em humanos. A bleomicina demonstra ser mutagênica nos testes  in vitro   e  in vivo  . A bleomicina é teratogênica em ratos e camundongos que receberam a droga durante a organogênese. Os efeitos de  BLENOXANE   sobre a fertilidade não foram estabelecidos.

Lactação  

Não se sabe se o  BLENOXANE   é excretado no leite humano. Pelo fato de muitas drogas serem excretadas no leite humano e devido ao potencial de  BLENOXANE   em provocar graves reações adversas em lactentes, deve-se ponderar entre descontinuar a amamentacão ou o tratamento, levando-se em consideração a importância da droga para a mãe.

REAÇÕES ADVERSAS - BLENOXANE

Pulmonares  

A toxicidade pulmonar é potencialmente o efeito colateral mais sério de   BLENOXANE  . 
Devido à falta de especificidade da síndrome clínica, a identificação dos pacientes portadores de toxicidade pulmonar devido ao  BLENOXANE   é  extremamente difícil. O primeiro sintoma associado com a toxicidade pulmonar é a dispnéia e os primeiros sinais são os estertores finos.
Radiograficamente, a pneumonite induzida pelo  BLENOXANE   produz opacidades não-específicas, geralmente dos campos pulmonares inferiores. As alterações mais comuns dos testes da função pulmonar são a diminuição do volume pulmonar total e diminuição da capacidade vital. Estas alterações não são fatores indicativos do desenvolvimento de fibrose pulmonar.
As alterações microscópicas dos tecidos devidas à toxicidade do  BLENOXANE  , incluem metaplasia escamosa bronquiolar, macrófagos reativos, células atípicas do epitélio alveolar, edema fibrinoso e fibrose intersticial. O estágio agudo pode envolver alterações capilares e subseqüente exsudação fibrinosa para os alvéolos produzindo uma alteração semelhante à formação da membrana hialina e progredindo para uma fibroseintersticial difusa, semelhante à síndrome de Hamman-Rich.

Estas observações microscópicas não são específicas; alterações similares são observadas em pneumonites por irradiação ou por pneumocisto e outras condições.
Recomenda-se tirar radiografia do tórax  a cada 1 a 2 semanas para a monitorização da toxicidade pulmonar. Se  alterações pulmonares forem observadas, o tratamento deve ser suspenso até que se defina se têm correlação com  a droga. Estudos recentes sugerem que a medida seqüencial da capacidade de difusão pulmonar domonóxido de carbono (DL _CO ) durante o tratamento com  BLENOXANE pode ser um indicador da toxicidade pulmonar subclínica. Recomenda-se que a DL _CO seja monitorizada mensalmente quando a droga for empregada para se detectar toxicidades pulmonares. A droga deve ser suspensa quando a DL _CO cair para menos de 30-35% do valor prévio ao tratamento.
Pacientes tratados com  BLENOXANE apresentam maior risco de desenvolver toxicidade pulmonar quando o oxigênio é administrado na intervenção cirúrgica. Embora saiba-se que a exposição prolongada a altas concentrações de oxigênio após a administração de  BLENOXANE cause danos aos pulmões, isto pode ocorrer em concentrações mais baixas que usualmente seriam consideradas como seguras. As medidas sugeridas como preventivas são as seguintes :

1. Manter o Fi O ₂ em concentrações próximas ao ar ambiental (25%), durante a cirurgia e no período pós-operatório.

2. Monitorizar cuidadosamente a infusão de fluidos, concentrando-se mais na administração de colóides do que na de cristalóides. 
O aparecimento repentino de uma síndrome de dor toráxica aguda, sugerindo uma pleuro-pericardite, foi raramente relatada durante as infusões de  BLENOXANE . Embora cada paciente deva ser avaliado individualmente, ciclos adicionais de  BLENOXANE não parecem ser contra-indicados.
Reações adversas pulmonares são raramente relatadas após administração intrapleural de  BLENOXANE .

Reações idiossincrásicas

Aproximadamente 1% dos pacientes portadores de linfoma tratados com   BLENOXANE apresentam reações idiossincrásicas clinicamente similares à anafilaxia. A reação pode ser imediata ou retardada por várias horas, e ocorre geralmente após a primeira ou segunda dose. Consiste de hipotensão, confusão mental, febre, calafrios e chiados. O tratamento é sintomático, incluindo expansão de volume, agentes pressóricos, anti-histamínicos e corticosteróides.

Pele e membranas mucosas

Reações cutâneas são as mais freqüentes, ocorrendo em aproximadamente 50% dos pacientes tratados. A toxicidade cutânea é uma manifestação relativamente tardia. Normalmente, se desenvolvem na segunda ou terceira semana de tratamento após  administração de 150 e 200 unidades de  BLENOXANE. A toxicidadecutânea parece estar relacionada com dose cumulativa. As reações cutâneas consistem de eritema, erupções, estrias, vesiculação, hiperpigmentação e flacidez da pele. Relata-se também hiperqueratose, alterações dasunhas, alopécia, prurido e estomatite. Foi necessário suspender o tratamento com  BLENOXANE em 2% dos pacientes tratados devido a estas toxicidades.

Outras

As toxicidades vasculares coincidentes com o  uso de  BLENOXANE em  associação com outros agentes antineoplásicos foram esporadicamente relatados. Os eventos são clinicamente heterogêneos e podem incluirinfarto do miocárdio, acidente cerebrovascular, microangiopatia trombótica  (síndrome hemolítico-urêmica) ou arterite cerebrovascular. 
Existem relatos da ocorrência do fenômeno de Raynaud em pacientes tratados com  BLENOXANE e sulfato de vimblastina com ou sem cisplatina ou, em alguns casos, com o  BLENOXANE isolado. Não se sabe se a causa dofenômeno de Raynaud nestes casos é devido à doença, ao comprometimento vascular básico, ao  BLENOXANE , ao sulfato de vimblastina, à hipomagnesemia ou à combinação de qualquer destes fatores.

Febre, calafrios e vômitos são efeitos colaterais freqüentemente observados. Anorexia e perda de peso são comuns e podem persistir por um longo tempo após o término do tratamento com o produto. Dor no local dotumor, flebite e outras reações locais são relatadas com pouca freqüência.
A administração intrapleural  de   BLENOXANE é ocasionalmente associada com dor local.
Relata-se, com freqüência rara, hipotensão com possível necessidade de tratamento sintomático. O óbitoassociado à administração intrapleural de  BLENOXANE é de ocorrência muito rara em pacientes gravemente enfermos.

- POSOLOGIA

Devido à possibilidade de ocorrer reação anafilática, os pacientes portadores de linfoma devem ser tratados com 2 unidades ou menos nas duas primeiras doses. Se não ocorrerem reações agudas, seguir o esquema normal de dosagem. 
Recomendam-se os seguintes esquemas :

Carcinoma espinocelular, linfoma não-Hodgkin e carcinoma de testículo 
0,25 a 0,50 unidades/kg (10 a 20 unidades/m ² ), administradas por vias intravenosa, intramuscular ou subcutânea, uma ou duas vezes por semana.

Doença de Hodgkin 
0,25 a 0,50 unidades/kg (10 a 20 unidades/m ² ) administradas por vias intravenosa, intramuscular ou subcutânea, uma ou duas vezes por semana. Após a obtenção de 50% de resposta, administrar uma dose de manutenção de 1 unidade diária ou 5 unidades por semana via I.V. ou I.M.

NOTA : A toxicidade pulmonar do  BLENOXANE parece estar relacionada com a dose e o aumento é acentuado quando a dose total for superior a 400 unidades. Doses totais acima de 400 unidades devem ser administradas com muito cuidado. Quando  BLENOXANE for usado em combinação com outros agentes antineoplásicos, as toxicidades pulmonares podem ocorrer com doses mais baixas. A toxicidade associada à bleomicina pode ser mais freqüente em pacientes com função renal comprometida, sugerindo-se a modificação de dose. Reduções de dosagem da ordem de 40-75% têm sido recomendadas para pacientes com valores de "clearance" de creatinina < 40 ml/min.
           A melhora da doença de Hodgkin e dos tumores de testículo é observada em duas semanas. Caso não se observe melhora nesse intervalo de tempo, provavelmente isto não ocorrerá. Os carcinomas espinocelulares respondem mais lentamente, necessitando-se às vezes, três semanas até que se observe algum sinal de resposta.

Derrame pleural maligno 
60 unidades administradas em dose única por injeção intrapleural (vide ADMINISTRAÇÃO).

- ADMINISTRAÇÃO

BLENOXANE pode ser administrado por vias intramuscular, intravenosa, subcutânea ou intrapleural.

Intramuscular ou subcutânea 
Dissolver o conteúdo de uma ampola ou um frasco-ampola de  BLENOXANE 15 unidades em 1 a 5 ml de água estéril para injeção, solução fisiológica ou água bacteriostática para injeção. Dissolver o conteúdo de um frasco-ampola de  BLENOXANE 30 unidades em 2 a 10 ml dos mesmos diluentes descritos acima.

Intravenosa 
Dissolver o conteúdo de 1 ampola ou frasco-ampola de 15 unidades ou 1 frasco-ampola de 30 unidades em 5 ml ou 10 ml respectivamente, de solução fisiológica e administrar lentamente em um período de 10 minutos.

Intrapleural 
Dissolver 60 unidades de  BLENOXANE em 50-100 ml de solução fisiológica e administrar através de um tubo de toracostomia, após drenagem do excesso de fluido pleural e confirmação da expansão pulmonar completa . O tubo de toracostomia é, então, grampeado. 
O paciente é movido da posição supina para as posições laterais direita e esquerda diversas vezes durante as 4 horas seguintes. O grampo é removido e a sucção, restabelecida. O período em que o tubo de toracostomia deve permanecer instalado após a esclerose é estabelecido conforme a situação clínica.
A injeção intrapleural de anestésicos tópicos ou a analgesia narcótica sistêmica não é normalmente necessária.

NOTA : Devem ser considerados os procedimentos quanto à manipulação e o descarte das drogas anti-câncer. Já foram publicados vários guias sobre este assunto  ^1-7.

- ESTABILIDADE

BLENOXANE , quando armazenado sob refrigeração à temperatura de 2º a 8ºC, é estável até a data de validade indicada na embalagem externa. O produto não deve ser usado após o vencimento do prazo de validade.
BLENOXANE é estável por 24 horas quando diluído em solução fisiológica.

- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1.  Recommendations for  the safe handling of parenteral antineoplastic drugs, 1983, NIH Publication No. 83-2621.  For sale by the Superintendent of Documents, U. S. Government Printing Office, Washington, D.C. 20402.

2. AMA Council on Scientific Affairs.  Guidelines for handling parenteral antineoplastics.   JAMA, 253 (11) : 1590-1592, 1985.

3. National Study Commission on Cytotoxic Exposure. Recommendations for handling cytotoxic agents, 1987.  Available from  Louis P. Jeffrey, Sc. D., Chairman National Study Commission on Cytotoxic Exposure, Massachusetts College of Pharmacy and Allied Health Sciences, 179

Longwood Avenue, Boston, Massachusetts 02115.
4. Clinical Oncological Society of Australia.  Guidelines and recommendations for safe handling of antineoplastic agents. Med. J. Aust., 1 : 426-428, 1983.

5. Jones R. B.  et al .  Safe handling of chemotherapeutic agents : A report from the Mount Sinai Medical Center.  CA-A Cancer Journal for Clinicians, 33 : 258-263, 1983.

6. ASHP Technical assistance bulletin on handling cytotoxic and hazardous drugs.   Am. J. Hosp. Pharm., 47 : 1033-1049, 1990.

7. OSHA Work-practice guidelines for personnel dealing with cytotoxic (antineoplastic) drugs .   Am. J. Hosp. Pharm. 43 : 1193-1204, 1986.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

USO RESTRITO A HOSPITAIS