ZOMIG^®   e   ZOMIG^® OD 
zolmitriptana
2,5 mg

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO - ZOMIG e ZOMIG OD

ZOMIG:          -  Comprimidos revestidos. Embalagem com 2.
ZOMIG OD:    -  Comprimidos orodispersíveis. Embalagem com 2.

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO - ZOMIG e ZOMIG OD

Cada comprimido revestido de ZOMIG contém: 
zolmitriptana .................... 2,5 mg
Excipientes q.s.p. ....................  1 comprimido
Excipientes: lactose, celulose microcristalina, amido glicolato de sódio, estearato de magnésio, metilhidroxipropilcelulose, dióxido de titânio, macrogol  e óxido de ferro amarelo.

Cada comprimido orodispersível de ZOMIG OD contém: 
zolmitriptana .................... 2,5 mg  
Excipientes q.s.p. ....................  1 comprimido
Excipientes: manitol, celulose microcristalina, crospovidona, aspartamo, bicarbonato de sódio, ácido cítrico, dióxido de silício coloidal, aroma de laranja, estearato de magnésio. 
ATENÇÃO: Cada comprimido de ZOMIG OD contém 2,81 mg de fenilalanina.

- INFORMAÇÕES AO PACIENTE

Ação esperada do medicamento: O alívio dos sintomas ocorre, geralmente, dentro de uma hora após a ingestão de ZOMIG comprimidos revestidos ou de ZOMIG OD.

Cuidados de armazenamento: Conservar em temperatura inferior a 30ºC. Proteger da luz e umidade.

Prazo de validade: vide cartucho. Não use medicamento com prazo de validade vencido.

Gravidez e lactação: Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após seu término. Informar ao médico se está amamentando.

Cuidados de administração: Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Reações adversas: Informe seu médico o aparecimento de reações desagradáveis. Podem ocorrer: náusea,tontura, sonolência, sensação de calor, astenia e boca seca. Também podem ocorrer peso, aperto ou pressão na garganta, pescoço, membros e peito, bem como, mialgia, fraqueza muscular, parestesia, disestesia, e, raramente, angina pectoris e infarto do miocárdio.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

Ingestão concomitante com outras substâncias: ZOMIG comprimidos revestidos e ZOMIG OD podem ser tomados mesmo que você tenha tomado outros medicamentos para prevenir a enxaqueca (por exemplo: beta-bloqueadores, diidroergotamina, pizotifeno).

- CONTRA-INDICAÇÕES E PRECAUÇÕES
 
ZOMIG comprimidos revestidos e ZOMIG OD são contra-indicados em pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente de sua fórmula, hipertensão não controlada, doença cardíaca isquêmica e vasoespasmo coronário / angina de Prinzmetal. Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando antes do início ou durante o tratamento, especialmente inibidores da MAO (como moclobemida), cimetidina, fluvoxamina e antibióticos do grupo das quinolonas, como ciprofloxacina.  
ATENÇÃO Fenilcetonúricos: cada comprimido de ZOMIG OD contém 2,81 mg de fenilalanina.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir autos e operar máquinas: Não houve alteração significativa da performance em testes psicomotores com doses de até 20 mg de ZOMIG comprimidos revestidos e ZOMIG OD. Seu uso provavelmente não resultará em prejuízo da capacidade dos pacientes para dirigir ou operar máquinas. No entanto, deve-se levar em consideração que pode ocorrer sonolência.

NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER PERIGOSO PARA SUA SAÚDE. 

INFORMAÇÕES TÉCNICAS - ZOMIG e ZOMIG OD

- CARACTERÍSTICAS

Propriedades Farmacodinâmicas 
Em estudos pré-clínicos, o zolmitriptana mostrou ser um agonista seletivo para os subtipos  5-HT _{1D  alfa e 5-HT1D  beta de receptor vascular recombinante humano. O zolmitriptana é um agonista com alta afinidade para receptor agonista 5-HT 1D  e uma afinidade modesta para receptores 5-HT 1A . Zolmitriptana não tem uma afinidade significante (medida por ensaios de ligação radioligante) ou uma atividade farmacológica nos receptores 5-HT 2  - 5-HT 3  - 5-HT 4  - alfa 1  - alfa 2  ou beta 1  adrenérgicos, H 1 - H 2  histamínicos, muscarínicos, dopaminérgico 1  ou dopaminérgico 2 .}
Demonstrou-se que as estruturas sensíveis à dor da cavidade craniana humana são os vasos sangüíneos e a rede vascular da dura-máter. Estes tecidos são inervados pelas fibras aferentes trigeminais. Em modelos animais, a administração de zolmitriptana, com sua atividade agonista sobre os receptores vasculares 5HT _{1 , causa vasoconstrição associada à inibição da liberação de peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP), peptídeo intestinal vasoativo (VIP) e substância P. Estes dois eventos, a vasoconstrição e a inibição da liberação de neuropeptídeos, são considerados como sendo os causadores do alívio da crise de enxaqueca, conforme evidenciado pelo início do alívio da dor dentro de 1 hora após a administração e do alívio da náusea, vômito, fotofobia e fonofobia associadas à enxaqueca. Além destas ações periféricas, o zolmitriptana tem ação no sistema nervoso central permitindo o acesso tanto ao centro periférico quanto ao centro da enxaqueca no tronco cerebral, o que pode explicar o efeito consistente sobre uma série de crises em um único paciente. A vasodilatação é obtida com a ativação de uma via reflexa mediada pelas fibras ortodrômicas trigeminais e  pela inervação parassimpática da circulação cerebral através da liberação de VIP como principal transmissor efetor. O zolmitriptana bloqueia esta via reflexa e a liberação de VIP.}

Propriedades Farmacocinéticas 
Após a administração oral de ZOMIG comprimidos revestidos, zolmitriptana é absorvido rapidamente (no mínimo 64%). A biodisponibilidade absoluta média do composto-mãe é de aproximadamente 40%. Há um metabólito ativo (183C91, o metabólito N-desmetil) que é também um agonista de 5HT _{1B/1D  e é de 2 a 6 vezes tão potente, em modelos de animais, quanto o zolmitriptana. Em indivíduos saudáveis, quando administrado em dose única, o zolmitriptana e seu metabólito ativo 183C91 apresentam uma AUC e C máx  proporcionais à faixa de dose de  2,5 a 50 mg. A absorção é rápida com 75% de C máx  alcançada em 1 hora e as concentrações plasmáticas são mantidas subseqüentemente por 4 a 6 horas. A absorção do zolmitriptana não é afetada pela presença de alimento. Não há evidência de acúmulo em doses múltiplas de zolmitriptana.} 
A formulação de ZOMIG OD dispersível oralmente é bioequivalente aos comprimidos revestidos em relação a AUC e Cmáx para zolmitriptana e seu metabólito ativo (183C91). O tempo para a concentração plasmática máxima do metabólito ativo (183C91) após a administração de ZOMIG OD é similar aquele de ZOMIG comprimidos revestidos, mas pode ser prolongado para o zolmitriptana com esta formulação em relação ao comprimido revestido. 
Em estudos de farmacologia clínica para comparar as duas formulações, para o metabólito ativo 183C91, o t _{máx  variou de 0,75 à 5 horas (média de 3  horas) para o comprimido revestido, e de 1 à 6 horas (média de 3 horas) para o comprimido orodispersível, enquanto para o zolmitriptana variou entre 0,5 à 3 horas (média de 1,5 horas) e 0,6 à 5 horas (média de 3 horas), respectivamente. Entretanto, as concentrações plasmáticas de zolmitriptana para a formulação dispersível oralmente e o comprimido revestido são similares até 45 minutos após a dose, o período mais importante para absorção inicial após a administraçã o.}
O zolmitriptana é amplamente eliminado pela biotransformação hepática seguida da excreção urinária dos metabólitos. Existem três metabólitos principais: ácido indolacético (principal metabólito no plasma e na urina) e os análogos N-óxido e N-desmetil. O metabólito N-desmetilado (183C91) é ativo, enquanto os outros não são. As concentrações plasmáticas de 183C91 são aproximadamente metade daquelas da droga-mãe, esperando-se assim que ele contribua para a ação terapêutica de ZOMIG comprimidos revestidos e ZOMIG OD. Mais de 60% de uma dose oral única é excretada na urina (principalmente como metabólito ácido indolacético) e 30% nas fezes principalmente na forma inalterada. 
Um estudo para avaliar o efeito de patologia hepática na farmacocinética de zolmitriptana mostrou que a AUC e C_{máx  aumentaram 94% e 50%, respectivamente, em pacientes com patologia hepática moderada e  226% e 47% em pacientes com patologia hepática grave comparada com voluntários sadios. A exposição aos metabólitos, incluindo o metabólito ativo, foi diminuída. Para o metabólito 183C91, AUC e C máx  foram reduzidos em 33% e 44% em pacientes compatologia hepática moderada e em 82% e 90% em pacientes com patologia hepática grave.} 
A meia-vida plasmática (t _{1/2 ) de zolmitriptana foi de 4,7 horas em voluntários sadios, 7,3 horas em pacientes com doençahepática moderada e 12 horas naqueles com doença hepática grave. Os valores correspondentes de t 1/2  para o metabólito 183C91 foram 5,7 horas, 7,5 horas e 7,8 horas respectivamente.} 
Após a administração intravenosa, o clearance  plasmático total médio é aproximadamente, 10 ml/min/kg, sendo um terço clearance  renal, o qual é maior que a taxa de filtração glomerular sugerindo secreção tubular renal. O volume de distribuição após administração i.v. é 2,4 l/kg. A ligação à proteína plasmática é baixa (aproximadamente 25%). A meia-vida média de eliminação do zolmitriptana é 2,5 a 3 horas. As meias-vidas de seus metabólitos são similares, sugerindo que a sua eliminação é limitada pela taxa de formação. 
O clearance  renal do zolmitriptana e seus metabólitos é reduzido (7-8 vezes) em pacientes com insuficiência renal moderada a grave quando comparado com indivíduos saudáveis, embora as AUC da droga-mãe e do metabólito ativo sejam apenas ligeiramente maiores (16 e 35% respectivamente), com aumento de 1 hora na meia-vida para 3 a 3,5 horas. Estes parâmetros estão dentro dos limites observados em voluntários saudáveis. 
Em um pequeno grupo de indivíduos saudáveis não houve interação farmacocinética com ergotamina. A administração concomitante de ZOMIG comprimidos revestidos ou de ZOMIG OD com ergotamina/cafeína foi bem tolerada e não resultou em qualquer aumento de eventos adversos ou alterações da pressão sangüínea quando comparado com ZOMIG comprimidos revestidos e ZOMIG OD sozinhos. 
Selegilina, um inibidor da MAO-B, e fluoxetina, um inibidor seletivo da recaptação da serotonina (ISRS) não tiveram efeito nos parâmetros farmacocinéticos do zolmitriptana. 
A farmacocinética do zolmitriptana em idosos saudáveis foi similar a de voluntários jovens saudáveis.

Dados de Segurança Pré-Clínica 
Um estudo para avaliação de efeitos teratológicos com Zomig comprimidos revestidos e Zomig OD foi realizado. Não há sinais de teratogenicidade aparente para as doses máximas toleradas de Zomig comprimidos revestidos e Zomig OD de 1200 mg/kg/dia e 30 mg/kg/dia por via oral, em ratos e coelhos, respectivamente. 
Vários testes de genotoxicidade foram realizados. Foi concluído que Zomig comprimidos revestidos e Zomig OD não causa nenhum risco genético em humanos. 
Estudos de carcinogenicidade em ratos e camundongos foram conduzidos com altas doses e não houve nenhuma sugestão de tumorogenicidade. 
Estudos reprodutivos em machos e fêmeas de ratos, em doses limitadas pela toxicidade, não revelaram nenhum efeito sob a fertilidade. 

INDICAÇÃO - ZOMIG e ZOMIG OD

ZOMIG comprimidos revestidos e ZOMIG OD são indicados para o tratamento agudo da enxaqueca com ou sem aura. 

CONTRA-INDICAÇÃO - ZOMIG e ZOMIG OD

ZOMIG comprimidos revestidos e ZOMIG OD são contra-indicados em pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente de sua fórmula, hipertensão não controlada, doença cardíaca isquêmica e vasoespasmo coronário / angina de Prinzmetal. 

PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS - ZOMIG e ZOMIG OD

ZOMIG comprimidos revestidos e ZOMIG OD devem ser usados apenas quando o diagnóstico de enxaqueca tiver sido estabelecido. Recomenda-se cuidado a fim de excluir outras condições neurológicas potencialmente graves. Não existem dados disponíveis sobre o uso de ZOMIG comprimidos revestidos e ZOMIG OD em enxaquecahemiplégica ou basilar. Em pacientes com enxaqueca pode haver risco de certos eventos cerebrovasculares. Foram relatados hemorragia cerebral, hemorragia subaracnóide, acidente vascular cerebral e  outros eventos cerebrovasculares em pacientes tratados com agonistas 5HT _{IB/ID .}

ZOMIG comprimidos revestidos e ZOMIG OD não devem ser administrados a pacientes com síndrome de Wolff-Parkinson-White sintomática ou arritmias associadas a outras vias acessórias de condução cardíaca.

Em casos muito raros, esta classe de compostos (agonistas de 5-HT _{1B/1D ) tem sido associada com vasoespasmo coronário e infarto do miocárdio. Em pacientes com fatores de risco pela doença cardíaca isquêmica, recomenda-se realizar avaliação cardiovascular prévia no começo do tratamento com esta classe de compostos, incluindo o ZOMIG comprimidos revestidos e ZOMIG OD (ver item Contra-Indicações).} 
Entretanto, estas avaliações, podem não identificar todos os pacientes que têm doença cardiovascular e, em casos muito raros, tem ocorrido eventos cardíacos graves em pacientes sem doença cardiovascular prévia.

Da mesma forma que para agonistas de 5-HT _{1B/1D , após a administração de zolmitriptana foram relatadas sensações atípicas sobre o precórdio (ver item Reações Adversas) mas em estudos clínicos elas não foram associadas a arritmias ou alterações isquêmicas no ECG. ZOMIG comprimidos revestidos e ZOMIG OD podem causar aumentos leves e transitórios dapressão sangüínea (que podem ser mais pronunciados no idoso). Entretanto, isto não foi associado à seqüela clínica no programa de ensaios clínicos. Quando tais sintomas parecem indicar doença cardíaca isquêmica, e nenhuma dose adicional de zolmitriptana deve ser administrada e deve ser realizada avaliação adequada.}  
Assim como outros agonistas 5-HT _{1B/1D, tem sido relatado aumento transitório da pressão sanguínea em pacientes com e sem histórico de hipertensão; estes aumentos da pressão sanguínea tem sido muito raramente associados com eventos clínicos significantes.} 
Assim como outros agonistas 5-HT _{1B/1D,   tem sido relatados raros casos de anafilaxia; reações anafilactóides em pacientes recebendo ZOMIG.}

Pacientes com fenilcetonúria devem ser informados que os comprimidos orodispersíveis de Zomig OD contêmfenilalanina (um componente do aspartamo). Cada comprimido dispersível oralmente contém 2,81 mg defenilalanina.

Uso durante a gravidez e lactação 
Gravidez
ZOMIG comprimidos revestidos e ZOMIG OD podem ser usados na gravidez apenas se os benefícios para a mãe justificarem o risco potencial para o feto. Não existem estudos em mulheres grávidas, mas não há evidência de teratogenicidade em estudos em animais. 
Lactação 
Estudos mostraram que o zolmitriptana é excretado no leite de animais em lactação. Não existem dados sobre a sua passagem para o leite humano. Portanto, recomenda-se cuidado ao administrar ZOMIG comprimidos revestidos ou ZOMIG OD a mulheres que estejam amamentando.

- INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Não há evidência de que o uso concomitante de medicamentos para a profilaxia da enxaqueca tenha qualquer efeito sobre a eficácia ou efeitos não desejados do ZOMIG comprimidos revestidos e do ZOMIG OD (por exemplo: beta-bloqueadores, diidroergotamina oral, pizotifeno). 
A farmacocinética e a tolerabilidade de ZOMIG comprimidos revestidos e de ZOMIG OD  não foram afetadas por tratamentos sintomáticos agudos tais como paracetamol, metoclopramida e ergotamina.  
A administração concomitante de outros agonistas de 5-HT _{1D  dentro de 12 horas após o tratamento com ZOMIG comprimidos revestidos ou com ZOMIG OD deve ser evitada.} 
Após a administração de moclobemida, um inibidor específico da MAO-A, houve um pequeno aumento da área sob a curva (26%) para zolmitriptana e um aumento de 3 vezes na área sob a curva do metabólito ativo. Portanto, recomenda-se a dose máxima de 7,5 mg de ZOMIG comprimidos revestidos ou de ZOMIG OD em 24 horas em pacientes que estejam tomando inibidor da MAO-A. 
Têm sido relatadas reações vasoespásticas causada por drogas do tipo Ergot. Devido à possibilidade teórica de que estes efeitos possam ser aditivos, deve-se ter um intervalo de 24 horas entre o uso de medicamento contendo ergotamina ou tipo-ergot (como diidroergotamina ou metilsergida) e zolmitriptana. É aconselhável esperar no mínimo 6 horas após a administração de ZOMIG e antes de administrar formulação contendo ergotamina.

Após a administração de cimetidina, um inibidor geral de P450, a meia-vida de zolmitriptana foi elevada em 44% e a AUC aumentou em 48%. Além disto, foram dobradas a meia-vida e a AUC do metabólito ativo N-desmetilado (183C91). É recomendada uma dose máxima de 5 mg de ZOMIG comprimidos revestidos ou de ZOMIG OD em 24 horas para pacientes que tomam cimetidina. Baseado no perfil de interação global, uma interação com inibidores da  isoenzima CYP1A2 do citocromo P450 não pode ser excluída. Portanto,  a mesma redução da dose é recomendada com componentes deste tipo, assim como fluvoxamina e antibióticos do grupo das quinolonas (ex.: ciprofloxacina). Após a administração de rifampicina, não foram observadas diferenças clínicas relevantes nas propriedades farmacocinéticas de zolmitriptana ou do seu metabólito ativo. 

REAÇÕES ADVERSAS - ZOMIG e ZOMIG OD

ZOMIG comprimidos revestidos e ZOMIG OD são bem tolerados. Reações adversas são tipicamente leves a moderadas, transitórias, não graves e resolvem-se espontaneamente sem tratamento adicional. As reações adversas tendem a ocorrer dentro de 4 horas após a administração e não são mais freqüentes após administração repetida.  
As seguintes reações adversas têm sido relatadas com maior freqüência: náusea, tontura, sonolência, sensação de calor, astenia e boca seca. 
Têm sido relatados casos raros de taquicardia e palpitações. Em casos muito raros,  assim como outros agonistas de 5-HT _{1B/1D  , foram relatados angina pectoris e infarto do miocárdio.} 
Assim como outros agonistas 5-HT _{1B/1D,   aumentos passageiros na pressão sanguínea sistêmica, muito raramente associado com eventos clínicos significantes, têm sido informados.} 
Anormalidades ou distúrbios da sensação foram relatados. Podem ocorrer peso, aperto ou pressão na garganta, pescoço, membros e peito (sem evidência de alterações isquêmicas no ECG), bem como mialgia, fraqueza muscular, parestesia e disestesia. 
Assim como outros agonistas 5-HT _{1B/1D, foram relatados raros casos de reações de hipersensibilidade, incluindo reações de anafilaxia, reações anafilactóides, urticária e angioedema.} 
Assim como outros tratamentos com enxaqueca aguda, incluindo agonistas 5-HT _{1B/1D,  foram raramente relatados dores de cabeça.} 
Assim como outros agonistas 5-HT _{1B/1D  relatos muitos raros de que eventos gastrointestinais isquêmicos incluindo colites isquêmicas, infarto gastrointestinal e necrose, podem se apresentar na forma de diarréia com sangue ou dor abdominal.} 

  POSOLOGIA E MODO DE USAR - ZOMIG e ZOMIG OD

A dose recomendada de ZOMIG comprimidos revestidos e ZOMIG OD para tratar a crise de enxaqueca é 2,5 mg.  

O comprimido revestido de ZOMIG deve ser engolido inteiro com água.

O comprimido de ZOMIG OD orodispersível dissolve-se rapidamente quando colocado na língua e é engolido com a saliva do paciente. Não há necessidade da ingestão de água quando é administrado o comprimido de ZOMIG OD. ZOMIG OD pode ser tomado quando a água não é disponível permitindo, portanto, a administração rápida no tratamento da crise de enxaqueca. Esta formulação também pode ser benéfica para pacientes que sofrem denáuseas e são incapazes de ingerir líquidos durante a crise de enxaqueca, ou para pacientes que não gostam de tomar comprimidos convencionais.

Se os sintomas persistirem ou retornarem em 24 horas, uma segunda dose tem se mostrado eficaz. Se uma segunda dose for necessária, ela não deve ser administrada antes de 2 horas após a primeira dose. 
Se o paciente não obtiver alívio satisfatório com doses de 2,5 mg, as crises subseqüentes podem ser tratadas com doses de 5 mg de ZOMIG comprimidos revestidos ou de ZOMIG OD. Eficácia significante é aparente em  1 hora após a administração.

ZOMIG comprimidos revestidos e ZOMIG OD são igualmente eficazes quando os comprimidos são tomados durante a crise de enxaqueca, embora seja recomendado tomá-los o mais cedo possível após o início dossintomas.

Na ocorrência de crises recorrentes é recomendado não exceder a dose total de 10 mg de ZOMIG comprimidos revestidos e ZOMIG OD em período de 24 horas.

ZOMIG comprimidos revestidos e ZOMIG OD não são indicados para a profilaxia da enxaqueca.

Uso em subgrupos de pacientes
ZOMIG comprimidos revestidos e ZOMIG OD são eficazes na enxaqueca com ou sem aura e na enxaquecaassociada à menstruação. A eficácia de ZOMIG comprimidos revestidos e ZOMIG OD não é afetada pelo sexo, idade, duração da crise, náusea antes do tratamento e uso concomitante de drogas profiláticas para enxaqueca.

Uso em crianças 
A segurança e a eficácia de ZOMIG comprimidos revestidos e ZOMIG OD em pacientes pediátricos não foi estabelecida.

Pacientes com insuficiência hepática 
Embora o metabolismo em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada é reduzido (ver item Propriedades Farmacocinéticas), não é necessário o ajuste da dose. Entretanto, para pacientes com insuficiência hepática grave é recomendada uma dose máxima de 5 mg em 24 horas.

Pacientes com insuficiência renal 
Não há necessidade de ajustar a dose.

Pacientes idosos
A segurança e a eficácia de ZOMIG comprimidos revestidos e ZOMIG OD em indivíduos com idade acima de 65 anos não foi sistematicamente avaliada. 

  SUPERDOSAGEM - ZOMIG e ZOMIG OD

Voluntários recebendo doses orais únicas de 50 mg geralmente apresentaram sedação. A meia-vida de eliminação dos comprimidos de zolmitriptana é aproximadamente 3 horas (ver item Propriedades Farmacocinéticas) e, portanto, a monitorização dos pacientes após a ocorrência de superdosagem com ZOMIG comprimidos revestidos ou com ZOMIG OD deve continuar por, pelo menos, 15 horas ou enquanto persistirem ossintomas ou sinais. Não há antídoto específico. Nos casos graves de intoxicação, recomenda-se procedimentos de terapia intensiva, incluindo estabelecimento e manutenção de vias aéreas desobstruídas, oxigenação e ventilação adequadas, monitorização e suporte do sistema cardiovascular. O efeito da hemodiálise ou diálise peritoneal sobre as concentrações séricas de zolmitriptana é desconhecido. 

 PACIENTES IDOSOS - ZOMIG e ZOMIG OD

Vide Posologia.

PRODUTO NOVO: ESTE PRODUTO É UM NOVO MEDICAMENTO E, EMBORA AS PESQUISAS TENHAM INDICADO EFICÁCIA E SEGURANÇA QUANDO CORRETAMENTE INDICADO, PODEM OCORRER REAÇÕES ADVERSAS IMPREVISÍVEIS, AINDA NÃO DESCRITAS OU CONHECIDAS. EM CASO DE SUSPEITA DE REAÇÃO ADVERSA, O MÉDICO RESPONSÁVEL DEVE SER NOTIFICADO.