Cloridrato de Topotecano

- Forma farmacêutica e apresentação:

Pó liófilo injetável
Apresentado em embalagem com 1 frasco-ampola contendo 4mg de princípio ativo.


USO ADULTO

- Composição 
Cada frasco-ampola contém:

. topotecano (sob a forma de cloridrato)...............................    4,0mg    
. excipiente q.s.        


Excipientes: manitol, ácido tartárico. Ácido clorídrico e hidróxido de sódio podem ser usados para ajuste de pH.

- INFORMAÇÕES TÉCNICAS

- Descrição:
HYCAMTIN contém como princípio ativo o cloridrato de topotecano, quimicamente o cloridrato de (S)-10-[(dimetilamino)metil]-4-etil-4,9-dihidroxi-1H-pirano[3',4': 6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-3,14-(4H, 12H)-diona, um derivado semi-sintético da camptotecina e uma droga anti-tumor com atividade inibidora da topoisomerase I. Topotecano tem a fórmula molecular C23H23N3O6.HCl e o peso molecular de 457,9. A sua fórmula estrutural é a seguinte.


Topotecano é solúvel em água e se funde com decomposição entre 213 o e 218 oC.

- FARMACOLOGIA CLÍNICA

Mecanismo de ação: 
A topoisomerase I atenua a tensão de torção no DNA pela indução reversível das rupturas dos filamentos simples.

O topotecano se liga ao complexo DNA-topoisomerase I e previne a religação dessas rupturas simples dos filamentos. Acredita-se que a citotoxicidade do topotecano seja devida ao dano do filamento duplo do DNA produzido durante a síntese do DNA, quando as enzimas de replicação interagem com o complexo ternário formado pelo topotecano, topoisomerase I e DNA. As células de mamíferos não podem reparar eficientemente essas rupturas de filamentos duplos.

Farmacocinética: 
A farmacocinética de topotecano foi avaliada em pacientes com câncer após doses de 0,5 a 1,5mg/m 2, administradas como uma infusão por 30 minutos. O topotecano exibe uma farmacocinética multiexponencial, com uma meia-vida final de 2 a 3 horas. A exposição total (AUC) é aproximadamente proporcional à dose. A ligação de topotecano com as proteínas plasmáticas é de cerca de 35%.

Metabolismo e eliminação: 
Topotecano sofre uma hidrólise reversível, dependente do pH, à sua forma lactona, e é esta forma lactona que é farmacologicamente ativa. A um pH £ 4, a lactona está exclusivamente presente, enquanto que no pH fisiológico a forma ácido-base de anel aberto é a predominante. Estudos in vitro em microssomas hepáticos humanos indicam que o metabolismo do topotecano ao metabólito N-desmetilado representa uma via metabólica menos importante.

Em seres humanos, cerca de 30% da dose são eliminados pela urina e o clearance renal é um fator determinante importante na eliminação de topotecano (Veja Populações especiais).
Populações especiais
Sexo: A média total do clearance plasmático de topotecano em pacientes do sexo masculino foi aproximadamente 24% maior do que em pacientes do sexo feminino, refletindo amplamente a diferença no tamanho corporal.

Idosos: A farmacocinética de topotecano não foi especificamente investigada em pacientes idosos. Entretanto, uma análise farmacocinética da população em pacientes do sexo feminino não identificou a idade como um fator significativo. O clearance renal diminuído, comum em idosos, é um fator determinante mais importante do clearance de topotecano.

Raça: O efeito da raça sobre a farmacocinética de topotecano não foi determinado.

Insuficiência renal: Em pacientes com insuficiência renal leve (clearance de creatinina de 40 a 60ml/min), o clearance plasmático de topotecano diminuiu para cerca de 67% do valor em pacientes com função renal normal. Em pacientes com insuficiência renal moderada (Cl cr de 20 a 39ml/min), o clearance plasmático de topotecano foi reduzido a cerca de 34% do valor em pacientes-controle, com um aumento da meia-vida. A meia-vida média, estimada em três pacientes com insuficiência renal, foi de cerca de 5,0 horas. O ajuste na dosagem é recomendado para estes pacientes (veja Posologia e Administração).

Insuficiência hepática: O clearance plasmático em pacientes com insuficiência hepática (níveis de bilirrubina sérica entre 1,7 e 15,0mg/dl) diminuiu para cerca de 67% do valor de pacientes sem insuficiência hepática. A meia-vida de topotecano aumentou ligeiramente de 2 horas para 2,5 horas, mas estes pacientes com insuficiência hepática toleraram o esquema posológico usualmente recomendado para topotecano (veja Posologia e Administração).

Interações medicamentosas: Estudos farmacocinéticos da interação de topotecano com medicações administradas concomitantemente não foram formalmente conduzidos. Estudos de inibição in vitro, usando substratos de marcadores conhecidos por serem metabolizados pelas enzimas humanas P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A ou CYP4A, ou dihidropirimidina desidrogenase, indicam que as atividades dessas enzimas não foram alteradas pelo topotecano. A inibição de enzimas pelo topotecano não foi avaliada in vivo.

Farmacodinâmica: A toxicidade dose-limitante de topotecano é a leucopenia. A contagem de glóbulos brancos diminuiu com o aumento da dose ou da AUC de topotecano. Quando topotecano é administrado em uma dose de 1,5mg/m 2/dia, durante 5 dias, uma diminuição de 80% a 90%, como limite mínimo, na contagem de glóbulos brancos é tipicamente observada após o primeiro ciclo de tratamento.

- ESTUDOS CLÍNICOS
Câncer ovariano
HYCAMTIN (cloridrato de topotecano) foi estudado em duas pesquisas clínicas de 223 pacientes com carcinoma ovariano metastático. Todas as pacientes apresentavam recorrência da doença ou não foram responsivas ao esquema contendo platina. As pacientes nesses dois estudos receberam uma dose inicial de 1,5mg/m 2, administrada por infusão intravenosa durante 30 minutos por 5 dias consecutivos, começando no dia 1 de um ciclo de 21 dias.

Um estudo foi randomizado, envolvendo 112 pacientes tratadas com HYCAMTIN (1,5mg/m 2/dia x 5 dias, começando no dia 1 de um ciclo de 21 dias) e 114 pacientes tratadas com paclitaxel (175mg/m 2 durante 3 horas no dia 1 de um ciclo de 21 dias). Todas as pacientes tinham câncer ovariano recorrente após um esquema contendo platina, ou não tinham respondido a pelo menos um esquema prévio contendo platina. Às pacientes que não responderam ao tratamento do estudo, ou àquelas em que houve progressão da doença, poderia ser dado um tratamento alternativo.

Os índices de resposta, duração da resposta e tempo para progressão são apresentados na Tabela 1.

Tabela 1

Eficácia de HYCAMTIN vs. Paclitaxel no câncer ovariano
Parâmetro     HYCAMTIN (n=112)    Paclitaxel (n=114)    
Índice de resposta completa    5%    3%    
Índice de resposta parcial    16%    11%    
Índice de resposta total    21%    14%    
Intervalo de confiança de 95%    13 a 28%    8 a 20%    
(valor de p)    (0,20)    
Duração da resposta (semanas)    n=23    n=16    
Média    25,9    21,6    
Intervalo de confiança de 95%    22,1 a 32,9    16 a 34    
Proporção de risco  (HYCAMTIN : Paclitaxel)     0,78    
(valor de p)    (0,48)    
Tempo para progressão (semanas)  Média     18,9     14,7    
Intervalo de confiança de 95%    12,1 a 23,6    11,9 a 18,3     
Proporção de risco (HYCAMTIN : Paclitaxel) (valor de p)     0,76 (0,07)    
Sobrevivência (semanas) Média Intervalo de confiança de 95% Proporção de risco (HYCAMTIN: Paclitaxel) (valor de p)     63                                     53  46,6 a 71,9                        42,3 a 68,7   0,97  (0,87)                                   
O cálculo da duração da resposta foi baseado no intervalo entre a primeira resposta e o tempo para a progressão.O tempo médio para resposta foi 7,6 semanas (faixa de 3,1 a 21,7) com HYCAMTIN, em comparação a 6 semanas (faixa de 2,4 a 18,1) com paclitaxel. Conseqüentemente, a eficácia do HYCAMTIN pode não ser atingida se as pacientes forem retiradas prematuramente do tratamento.

Na fase cruzada, 8 de 61 (13%) pacientes que receberam HYCAMTIN após paclitaxel tiveram uma resposta parcial, e 5 de 49 (10%) pacientes que receberam paclitaxel após HYCAMTIN tiveram uma resposta (duas respostas completas).

HYCAMTIN foi ativo em pacientes com câncer ovariano que haviam desenvolvido resistência à terapia contendo platina, definida como uma progressão do tumor durante, ou reincidência do tumor 6 meses após, conclusão de um esquema contendo platina. Uma resposta completa e seis respostas parciais foram observadas em 60 pacientes, para um índice de resposta de 12%. No mesmo estudo, não houve responsivas completas e apenas quatro responsivas parciais na fase de paclitaxel, para um índice de resposta de 7%.  

HYCAMTIN também foi estudado em um estudo aberto não-comparativo, em 111 pacientes com câncer ovariano recorrente após tratamento com um esquema contendo platina ou que não tinham respondido a um esquema prévio contendo platina. O índice de resposta foi de 14% (IC 95%=7% a 20%). A duração média da resposta foi de 22 semanas (faixa: 4,6 a 41,9 semanas). O tempo para progressão foi de 11,3 semanas (faixa: 0,7 a 72,1 semanas). A média de sobrevivência foi de 67,9 semanas (faixa: 1,4 a 112,9 semanas).

Câncer de pulmão tipo pequenas células
HYCAMTIN foi estudado em 426 pacientes com câncer de pulmão tipo pequenas células, recorrente ou progressivo, em um estudo randomizado comparativo e em três estudos não-comparativos.

Estudo comparativo randomizado  
Em um estudo de fase 3 comparativo, randomizado, 107 pacientes foram tratados com HYCAMTIN (1,5mg/m2/dia x 5 dias, iniciando no dia 1 de um ciclo de 21 dias) e 104 pacientes foram tratados com CAV (1000mg/m2 de ciclofosfamida, 45mg/m2 de doxorrubicina, 2mg de vincristina administrados seqüencialmente no dia 1 de um ciclo de 21 dias). Todos os pacientes foram considerados sensíveis à quimioterapia de primeira linha (responsivos, nos quais a doença progrediu subseqüentemente em 60 dias ou mais após o término do tratamento de primeira linha). Um total de 77% dos pacientes tratados com HYCAMTIN e 79% dos pacientes tratados com CAV receberam platina/etoposida, com ou sem outros agentes quimioterápicos de primeira linha.
Os índices de resposta, duração da resposta, tempo para progressão e sobrevivência são apresentados na Tabela 2.
Tabela 2
Eficácia de HYCAMTIN  vs. CAV em pacientes com câncer de pulmão tipo pequenas células, sensíveis à quimioterapia de primeira linha
Parâmetro     HYCAMTIN (n=107)    Paclitaxel (n=104)    
Índice de resposta completa    0%    1%    
Índice de resposta parcial    24%    17%    
Índice de resposta total     24%    18%    
Diferença no total Índices de resposta    6%     
Intervalo de confiança de 95% da diferença       (-6% a 18%)    
        
Duração da resposta (semanas)    n=26    n=19    
Média    14,4    15,3    
Intervalo de confiança de 95%    13,1 a 18    13,1 a 23,1    
Proporção de risco  (HYCAMTIN: CAV)     1,42(0,73 a 2,76)    
(valor de p)    (0,30)    
Tempo para progressão (semanas)  Média     13,3     12,3    
Intervalo de confiança de 95%    11,4 a 16,4    11 a 14,1     
Proporção de risco (HYCAMTIN: CAV) (valor de p)      0,92(0,69 a 1,22) (0,55)    
Sobrevivência (semanas) Média Intervalo de confiança de 95% Proporção de risco (HYCAMTIN: CAV) (valor de p)     25                                     24,7  20,6 a 29,6                        21,7 a 30,3   1,04 (0,78 a 1,39)  (0,80)                                   
O cálculo da duração da resposta foi baseado no intervalo entre a primeira resposta e o tempo para a progressão.

O tempo de resposta foi similar com ambas as drogas: a média de HYCAMTIN foi de 6 semanas (faixa: 2,4 a 15,7) versus a média de CAV de 6 semanas (faixa: 5,1 a 18,1).
Alterações na escala de sintomas relacionados à doença, em pacientes que receberam HYCAMTIN ou CAV, são apresentadas na Tabela 3. Pode-se notar que nem todos os pacientes tiveram todos os sintomas, e que nem todos responderam a todas as perguntas. Cada sintoma foi considerado em uma escala de quatro categorias, com uma melhora definida como uma alteração em uma categoria mantida desde o início por dois ciclos.
Limitações na interpretação da escala de valores e respostas excluem a análise estatística normal.

Tabela 3
Porcentagem de pacientes com melhora dos sintomas*: HYCAMTIN versus CAV em pacientes com câncer de pulmão tipo pequenas células
Sintomas    HYCAMTIN (n=107)    CAV (n=104)    
    n**                           (%)        n**                           (%)    
Falta de ar     68                           (28)    61                            (7)    
Interferência com a atividade diária    67                           (27)    63                            (11)    
Fadiga    70                           (23)     65                            (9)    
Rouquidão    40                           (33)     38                            (13)     
Tosse    69                           (25)    61                            (15)     
Insônia    57                           (33)     53                            (19)     
Anorexia    56                           (32)    57                            (16)    
Dor no peito    44                           (25)    41                            (17)    
Hemoptise    15                           (27)    12                            (33)     
            
*Definido como melhora mantida por pelo menos dois ciclos comparados a partir do início.
**Número de pacientes com avaliação inicial e pelo menos com uma avaliação após o início.

Estudos não-comparativos
HYCAMTIN também foi estudado em três estudos abertos, não-comparativos, em um total de 319 pacientes com câncer de pulmão tipo pequenas células, recorrente ou progressivo após tratamento com quimioterapia de primeira linha. Em todos os três estudos, os pacientes foram classificados como sensíveis (responsivos, nos quais houve progressão da doença em 90 dias ou mais após o término do tratamento de primeira linha) ou refratários (não-responsivos à quimioterapia de primeira linha ou que responderam à terapia de primeira linha e, então, a doença progrediu dentro de 90 dias após completar o tratamento de primeira linha). Os índices de resposta variaram de 11% a 31% para pacientes sensíveis e de 2% a 7% para pacientes refratários. 
O tempo médio para progressão e a média de sobrevivência foram similares em todos os três estudos e no estudo comparativo.


- Indicações:

HYCAMTIN é indicado para o tratamento de:
.carcinoma metastático do ovário após fracasso da quimioterapia inicial ou subsequente.
.câncer de pulmão tipo pequenas células após fracasso da quimioterapia de primeira linha.

Em estudos clínicos de suporte submetidos a aprovação, doença sensível foi definida como a doença que responde à quimioterapia mas progride subseqüentemente pelo menos em 60 dias (no estudo de fase 3) ou pelo menos em 90 dias (nos estudos de fase 2) após quimioterapia.

- Contra-indicação:

HYCAMTIN é contra-indicado para pacientes que têm uma história de reações de hipersensibilidade ao topotecano ou a qualquer de seus componentes. HYCAMTIN não deve ser usado em pacientes que estejam grávidas ou amamentando, ou naquelas com grave depressão da medula óssea.

- Advertências:

HYCAMTIN deve ser administrado sob a supervisão de um médico com experiência em usar agentes quimioterápicos contra câncer. O controle apropriado das complicações é possível somente quando o diagnóstico adequado e as facilidades de tratamento estão prontamente disponíveis.    
    
O tratamento com HYCAMTIN não deve ser administrado em pacientes com contagens iniciais de neutrófilos menores que 1.500 células/mm 3. Com o objetivo de monitorar a ocorrência de supressão da medula óssea, principalmente neutropenia, que pode ser grave e resultar em infecção e morte, contagens freqüentes das células sangüíneas periféricas devem ser realizadas em todos os pacientes recebendo HYCAMTIN.    


A supressão da medula óssea (principalmente neutropenia) é a toxicidade dose-limitante de topotecano. A neutropenia não é cumulativa com o tempo. Os dados a seguir sobre mielossupressão com o uso de topotecano são baseados na experiência combinada de 879 pacientes com câncer ovariano metastático ou câncer de pulmão tipo pequenas células.

Neutropenia: Neutropenia grau 4 (< 500 células/mm 3) foi mais comum durante o ciclo 1 do tratamento (60% dos pacientes) e ocorreu em 39% de todos os ciclos com uma duração média de 7 dias. A contagem mínima de neutrófilos ocorreu em uma média de 12 dias. Sepse relacionada ao tratamento ou neutropenia febril ocorreu em 23% dos pacientes. A sepse foi fatal em 1%.

Trombocitopenia: Trombocitopenia grau 4 (< 25.000/mm 3) ocorreu em 27% dos pacientes e em 9% dos ciclos com uma duração média de 5 dias, e a contagem mínima de plaquetas em uma média de 15 dias. Transfusões plaquetárias foram administradas a 15% dos pacientes e em 4% dos ciclos.

Anemia: Anemia grau 3 / 4 (< 8g/dl) ocorreu em 37% dos pacientes e em 14% dos ciclos. A contagem mínima média foi no dia 15. Transfusões foram necessárias em 52% dos pacientes e em 22% dos ciclos. Em câncer ovariano, o total de mortes relacionadas ao tratamento foi de 1%. No entanto, no estudo comparativo em câncer de pulmão tipo pequenas células, os índices de morte relacionados ao tratamento foram de 5% paraHYCAMTIN e de 4% para CAV.

Monitoramento das funções da medula óssea: HYCAMTIN somente deve ser administrado em pacientes com reservas de medula óssea adequadas, incluindo as contagens iniciais de neutrófilos de pelo menos 1.500 células/mm 3 e a contagem de plaquetas de pelo menos 100.000/mm 3. A monitoração freqüente das contagens das células sangüíneas periféricas deve ser instituída durante o tratamento com HYCAMTIN. Pacientes não devem ser tratados com cursos subsequentes de HYCAMTIN até que os níveis de neutrófilos retornem a > 1.000 células/mm 3, de plaquetas retornem a > 100.000 células/mm 3 e de hemoglobina retornem a 9,0mg/dl (com transfusão, se necessário). Mielotoxicidade grave tem sido relatada quando HYCAMTIN é usado em combinação com cisplatina (veja Interações medicamentosas).

Gravidez: HYCAMTIN pode causar dano fetal quando administrado em mulheres grávidas. Os efeitos de topotecano não foram estudados em mulheres grávidas. Se topotecano é usado durante uma gravidez, ou se uma paciente fica grávida enquanto estiver administrando topotecano, ela deve ser avisada do risco potencial para o feto. Mulheres em idade fértil devem ser alertadas para evitar a gravidez.  

Em coelhos, uma dose de 0,10mg/kg/dia (quase equivalente à dose clínica baseada em mg/m 2), administrada dos dias 6 ao 20 da gestação, causou toxicidade materna, embrioletalidade e reduziu o peso corporal do feto. No rato, uma dose de 0,23mg/kg/dia (quase equivalente à dose clínica com base em mg/m 2), administrada por 14 dias antes do acasalamento até o sexto dia de gestação, causou reabsorção fetal, microftalmia, perda pré-implantação e leve toxicidade materna. A dose de 0,10mg/kg/dia (cerca de metade da dose clínica com base em mg/m 2), administrada em ratos do dia 6 ao dia 17 da gestação, causou um aumento na mortalidade pós-implantação. Esta dose também causou um aumento nas malformações totais dos fetos. As malformações mais freqüentes foram nos olhos (microftalmia, anoftalmia, formação de roseta na retina, coloboma da retina, órbita ectópica), cérebro (ventrículos lateral e terceiro dilatados), crânio e vértebras.

- Precauções:    

Gerais: O extravasamento sangüíneo inadvertido com HYCAMTIN foi associado apenas a leves reações locais, tais como eritema e equimoses.

Hematologia: A monitoração da função da medula óssea é essencial (veja ADVERTÊNCIAS e POSOLOGIA e ADMINISTRAÇÃO).

Gravidez: Gravidez categoria D. (veja ADVERTÊNCIAS).

Mulheres que estejam amamentando: Não se sabe se a droga é excretada pelo leite materno. A amamentação deve ser descontinuada quando as mulheres estiverem recebendo HYCAMTIN (veja CONTRA-INDICAÇÃO).

Uso pediátrico: A segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Carcinogênese, mutagênese, prejuízo à fertilidade: Os testes de carcinogenicidade de topotecano não foram realizados. Entretanto, sabe-se que o topotecano é genotóxico para células de mamíferos, sendo provavelmente carcinogênico. Topotecano foi mutagênico para células de linfoma de camundongos L5178Y e clastogênico para linfócitos humanos cultivados com e sem ativação metabólica. Topotecano foi também clastogênico para medula óssea de ratos. Topotecano não causou mutações em células bacterianas.

- Interações medicamentosas:

A administração concomitante de G-CSF pode prolongar a duração da neutropenia, assim, se o G-CSF tiver que ser usado, seu uso não deverá ser iniciado até o dia 6 do ciclo do tratamento, 24 horas após o término do tratamento com HYCAMTIN.

A mielossupressão foi mais grave quando HYCAMTIN foi administrado em combinação com cisplatina nos estudos de fase I. Em um estudo relatado sobre a administração concomitante de cisplatina 50mg/m 2 eHYCAMTIN numa dosagem de 1,25mg/m 2/dia x 5 dias, um de três pacientes teve neutropenia grave por 12 dias e um segundo paciente morreu com sepse neutropênica. Não existem dados adequados para definir um esquema seguro e eficaz para HYCAMTIN e cisplatina em combinação.

- Reações adversas:

Os dados relacionados a seguir baseiam-se na experiência combinada de 453 pacientes com carcinoma ovariano metastático e 426 pacientes com câncer de pulmão tipo pequenas células,  tratados com HYCAMTIN.  A Tabela 4 lista as principais toxicidades hematológicas e a Tabela 5 lista as toxicidades não-hematológicas que ocorreram em pelo menos 15% dos pacientes.

Tabela 4

Resumo dos eventos adversos hematológicos em pacientes recebendo HYCAMTIN.
Eventos adversos hematológicos    Pacientes n=879 % Incidência    Ciclos n=4124 % Incidência    
Neutropenia            
    < 1.500 células / mm 3    97    81    
    < 500 células / mm 3    78    39    
Leucopenia            
    < 3.000 / mm 3    97    80    
    < 1.000 / mm 3    32    11    
Trombocitopenia            
    < 75.000 / mm 3    69    42    
    < 25.000 / mm 3    27    9    
Anemia            
    < 10 g / dl    89    71    
    < 8 g / dl    37    14    
Sepse ou febre / infecção com neutropenia de grau 4    23    7    
Transfusões de plaquetas    15    4    
Transfusões de glóbulos vermelhos    52    22    

Tabela 5 

Resumo dos eventos adversos não-hematológicos em pacientes recebendo HYCAMTIN
Eventos adversos não-hematológicos    Todos os graus % Incidência    Grau 3 % Incidência    Grau 4 % Incidência    
    n=879 Pacientes    n=4124 Ciclos    n=879 Pacientes    n=4124 Ciclos    n=879 Pacientes    n=4124 Ciclos    
Gastrintestinais                            
Náusea    64    42    7    2    1    < 1    
Vômito    45    22    4    1    1    < 1    
Diarréia    32    14    3    1    1    < 1    
Constipação    29    15    2    1    1    < 1    
Dor abdominal    22    10    2    1    2    < 1    
Estomatite    18    8    1    < 1    < 1    < 1    
Anorexia    19    9    2    1    < 1    < 1    
Corpo como um todo                            
Fadiga    29    22    5    2    0    0    
Febre    28    11    1    < 1    < 1    < 1    
Dor*    23    11    2    1    1    < 1    
Astenia    25    13    4    1    2    < 1    
Pele/ anexos                            
Alopécia    49    54    NA    NA    NA    NA    
Rash**    16    6    1    < 1    0    0    
Sistema respiratório                            
Dispnéia    22    11    5    2    3    1    
Tosse    15    7    1    < 1    0    0    
SNC/ sistema nervoso periférico                            
Cefaléia    18    7    1    < 1    < 1    0    
*  Dor inclui dor no corpo, dor nas costas e dor óssea.
**Rash também inclui prurido, rash eritematoso, urticária, dermatite, erupção bolhosa e rash maculopapular.
Pré-medicações não foram rotineiramente usadas nesses estudos clínicos.
Hematológicas: (veja ADVERTÊNCIAS)

Gastrintestinais: A incidência de náusea foi de 64% (8% de grau 3/4) e o vômito ocorreu em 45% (6% de grau 3/4) dOs pacientes (veja Tabela 4). O uso profilático de antieméticos não foi uma rotina em pacientes tratadOs com HYCAMTIN.  32% dOs pacientes tiveram diarréia (4% de grau 3/4), 29% constipação (2% de grau 3/4) e 22% tiveram dor abdominal (4% de grau 3/4).
A dor abdominal de grau 3/4 foi observada em 6% das pacientes com câncer ovariano e em 2% de pacientes com Câncer de pulmão tipo pequenas células.

Pele / Anexos: Alopécia total (Grau 2) ocorreu em 31% das pacientes.

Sistema nervoso central e periférico: Cefaléia (18%) foi a toxicidade neurológica relatada com mais freqüência.  Parestesia ocorreu em 7% das pacientes, mas foi geralmente de Grau 1.

Hepáticas / biliares: Elevações transitórias de Grau 1 nAS ENZIMAS HEPÁTICAS ocorreram em 8% das pacientes.  Elevações maiores, Grau 3/4, ocorreram em 4%. Bilirrubina elevada, Grau 3/4, ocorreu em < 2% das pacientes.

Respiratórias: A INCIDÊNCIA DE Dispnéia, GRAU 3/4, FOI DE 4% EM PACIENTES COM CÂNCER OVARIANO E DE 12% EM PACIENTES COM CÂNCER DE PULMÃO TIPO PEQUENAS CÉLULAS.

A Tabela 6 mostra os eventos adversos hematológicos de grau 3/4 e os principais eventos não-hematológicos no estudo comparativo entre topotecano / paclitaxel.

Tabela 6

Perfis comparativos de toxicidade para pacientes com câncer ovariano, randomizadas para receber HYCAMTIN ou Paclitaxel.
    Hycamtin    Paclitaxel    
Eventos adversos    Pacientes n=112    Ciclos n=597    Pacientes n=114    Ciclos n=589    
                    
Hematológicos grau 3/4    %    %    %    %    
Neutropenia grau 4 (< 500 células/ml)    80     36    21    9    
Anemia grau 3/4    41    16    6    2    
(Hgb < 8 g/dl)                    
Trombocitopenia grau 4    27    10    3    < 1    
(< 25.000 plaquetas/ml)                    
Febre/neutropenia grau 4    23    6    4    1    
Sepse documentada    5    1    2    < 1    
Morte relacionada à sepse     2    NA    0    NA    
Não-hematológicos grau 3/4                    
Gastrintestinal                    
Dor abdominal    5    1    4    1    
Constipação    5    1    0    0    
Diarréia    6    2    1    < 1    
Obstrução intestinal    5    1    4    1    
Náusea    10    3    2    < 1    
Estomatite    1    < 1    1    < 1    
Vômito    10    2    3    < 1    
Constitucional                    
Anorexia    4    1    0    0    
Dispnéia    6    2    5    1    
Fadiga    7    2    6    2    
Mal-estar    2    < 1    2    < 1    
Neuromuscular                    
Artralgia    1    < 1    3    < 1    
Astenia    5    2    3    1    
Dor no peito    2    < 1    1    < 1    
Cefaléia    1    < 1    2    1    
Mialgia    0    0    3    2    
Dor*    5    1    7    2    
Pele/anexos                     
Rash**    0    0    1    < 1    
Hepáticos/biliares                    
Enzimas hepáticas aumentadas ***    1    < 1    1    < 1    
*Dor inclui dor no corpo, dor óssea e dor nas costas.
**Rash também inclui prurido, rash eritematoso, urticária, dermatite, erupção bolhosa e rash maculopapular.
***Enzimas hepáticas aumentadas incluem SGOT/AST aumentado, SGPT/ALT aumentado e enzimas hepáticas aumentadas.  
Pré-medicações não foram rotineiramente usadas em pacientes randomizadas para HYCAMTIN, enquanto que as pacientes recebendo paclitaxel receberam pré-tratamento de rotina com corticosteróides, difenidramina e bloqueadores de receptores de histamina do tipo 2.
A Tabela 7 mostra os eventos adversos hematológicos de grau 3/4 e os principais eventos não-hematológicos no estudo comparativo entre topotecano/CAV em câncer de pulmão tipo pequenas células.
Tabela 7
Perfis comparativos de toxicidade para pacientes com câncer de pulmão tipo pequenas células, randomizados para receber Hycamtin ou CAV.
    Hycamtin    CAV    
Eventos adversos    Pacientes n=107    Ciclos n=446    Pacientes n=104    Ciclos n=359    
                    
Hematológicos grau 3/4    %    %    %    %    
Neutropenia grau 4 (< 500 células/ml)    70     38    72    51    
Anemia grau 3/4    42    18    20    7    
(Hgb < 8 g/dl)                    
Trombocitopenia grau 4    29    10    5    1    
(< 25.000 plaquetas/ml)                    
Febre/neutropenia grau 4    28    9    26    13    
Sepse documentada    5    1    5    1    
Morte relacionada à sepse     3    NA    1    NA    
Não-hematológicos grau 3/4                    
Gastrintestinal                    
Dor abdominal    6    1    4    2    
Constipação    1    < 1    0    0    
Diarréia    1    < 1    0    0    
Náusea       8    2    6    2    
Estomatite    2    < 1    1    < 1    
Vômito    3    < 1    3    1    
Constitucional                    
Anorexia    3    1    4    2    
Dispnéia    9    5    14    7    
Fadiga    6    4    10    3    
Neuromuscular                    
Astenia    9    4    7    2    
Cefaléia    0    0    2    < 1    
Dor*    5    2    7    4    
Sistema respiratório                    
Tosse    2    1    0    0    
Pneumonia    8    2    6    2    
Pele/anexos                     
Rash**    1    < 1    1    < 1    
Hepáticos/biliares                    
Enzimas hepáticas aumentadas***    1    < 1    0    0    
*Dor inclui dor no corpo, dor óssea e dor nas costas.
**Rash também inclui prurido, rash eritematoso, urticária, dermatite, erupção bolhosa e rash maculopapular.
***Enzimas hepáticas aumentadas incluem SGOT/AST aumentado, SGPT/ALT aumentado e enzimas hepáticas aumentadas.  
Pré-medicações não foram rotineiramente usadas em pacientes randomizados para HYCAMTIN, enquanto que os pacientes recebendo CAV receberam pré-tratamento de rotina com corticosteróides, difenidramina e bloqueadores de receptores de histamina do tipo 2.
Relatos pós-marketing de eventos adversos
Os relatos de eventos adversos de pacientes administrando HYCAMTIN após sua introdução no mercado, e que não estão listados anteriormente, incluem o seguinte:
Hematológicos: hemorragia grave  rara (em associação com trombocitopenia).
Pele/anexos: dermatite grave, prurido grave  raro.
Corpo como um todo:
-manifestações alérgicas  pouco freqüente; -reações anafilactóides, angioedema  raro.    

- Posologia:

Antes da administração do primeiro ciclo de HYCAMTIN, os pacientes têm que ter uma contagem inicial de neutrófilos de > 1500 células/mm 3 e uma contagem de plaquetas de > 100.000 células/mm 3. A dose recomendada de HYCAMTIN  é 1,5mg/m 2 por infusão intravenosa, durante 30 minutos ao dia por 5 dias consecutivos, começando no dia 1 de um ciclo de 21 dias. Na ausência de progressão do tumor, um mínimo de quatro ciclos é recomendado, porque a resposta pode ser demorada. O tempo médio de resposta, em três estudos clínicos de câncer ovariano, foi de 9 a 12 semanas; e o tempo médio de resposta, em quatro estudos de câncer de pulmão tipo pequenas células, foi de 5 a 7 semanas. Em caso de neutropenia grave, durante qualquer ciclo, a dose deve ser reduzida em 0,25mg/m 2 para os ciclos subsequentes. Como alternativa, no caso de neutropenia grave, G-CSF pode ser administrado após o ciclo subsequente (antes de recorrer à redução da dose), começando a partir do dia 6 do ciclo (24 horas após a conclusão da administração de topotecano).

Ajuste da dose em populações especiais

Insuficiência hepática: nenhum ajuste de dose parece ser necessário para o tratamento de pacientes com função hepática prejudicada (bilirrubina plasmática > 1,5 a < 10mg/dl).

Insuficiência renal: nenhum ajuste de dose parece ser necessário para o tratamento de pacientes com insuficiência renal leve (Cl cr 40 a 60ml/min). Um ajuste de dose para 0,75mg/m 2 é recomendado para pacientes com insuficiência renal moderada (20 a 39ml/min). Com relação aos pacientes com insuficiência renal grave, os dados disponíveis são insuficientes para possibilitar uma recomendação de dosagem.

- Pacientes idosos: nenhum ajuste de dose parece ser necessário para pacientes idosos além dos ajustes relacionados à função renal.


- PREPARAÇÃO PARA ADMINISTRAÇÃO
Precauções: HYCAMTIN é uma droga anticâncer citotóxica. Da mesma forma que outros compostos potencialmente tóxicos, HYCAMTIN deve ser preparado sob uma câmara vertical laminar flow, usando-se luvas e roupas de proteção. Se a solução de HYCAMTIN entrar em contato com a pele, lave a pele imediata e cuidadosamente com sabão e água. Se HYCAMTIN entrar em contato com membranas mucosas, lave cuidadosamente com água corrente.

Preparação para administração intravenosa:
Cada frasco de 4mg de HYCAMTIN é reconstituído em 4ml de água estéril para injeção. Em seguida, o volume apropriado da solução reconstituída é diluído em infusão intravenosa de cloreto de sódio a 0,9% ou infusão intravenosa de dextrose a 5% antes da administração.

HYCAMTIN é apresentado sob a forma de pó liofilizado estéril, tamponado, amarelo-claro a esverdeado, em frascos de dose única. A solução reconstituída em água estéril para injeção apresenta coloração que varia do amarelo ao amarelo-esverdeado. O pH da solução varia de 2,5 a 3,5.


ESTABILIDADE
Os frascos fechados de HYCAMTIN (cloridrato de topotecano) são estáveis por 24 meses, a contar da data de sua fabricação, quando armazenados a temperaturas entre 20 oC e 25 oC e protegidos da luz, na embalagem original. Uma vez que os frascos não contêm qualquer conservante, o conteúdo deve ser usado imediatamente após a reconstituição.

Os frascos reconstituídos de HYCAMTIN diluídos para infusão são estáveis a temperaturas entre 20 oC e 25 oC e sob condições de iluminação ambiente por 24 horas.

- Superdosagem:

Não existe antídoto conhecido para superdosagem com HYCAMTIN. A principal complicação prevista da superdosagem pode consistir na supressão da medula óssea.
Um paciente sob regime de dose única de 17,5mg/m2, administrada no dia 1 de um ciclo de 21 dias, recebeu uma dose única de 35mg/m2. Este paciente experimentou neutropenia grave (mínimo de 320/mm3) 14 dias depois mas recuperou-se sem incidentes. 

A DL 10 em camundongos recebendo infusões únicas intravenosas de HYCAMTIN foi de 75mg/m 2 (IC 95% : 47 a 97).


- ATENÇÃO:

Este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas realizadas tenham indicado eficácia e segurança quando corretamente indicado, podem ocorrer reações adversas imprevisíveis ainda não descritas ou conhecidas. Em caso de suspeita de reação adversa, o médico responsável deve ser notificado.