fludara® 
    
Fosfato de fludarabina

Uso adulto

Composição - FLUDARA

Cada frasco-ampola de FLUDARA® contém 50 mg de fosfato de fludarabina (equivalente a 39,05 mg de fludarabina), manitol e hidróxido de sódio (manutenção do pH).

Farmacologia clínica - FLUDARA

Ação farmacológica: FLUDARA contém fosfato de fludarabina, um nucleotídeo fluorado análogo  ao agente antiviral vidarabina , 9- b -D-arabinofuranosiladenina (ara-A), que é  relativamente resistente à desaminação nação por adenosina desaminase. O fosfato de fluodarabina é rapidamente desfosforilado a 2-fluoro-ara-A, o qual é captado pelas células e então fosforilado intracelularmente por desoxicitidina quinase ao trifosfato ativo, 2-fluoro-ara-ATP. Este metabólito mostrou inibir ribonucleotídeo redutase, DNA polimerase alfa/delta e épsilon, DNA primase e DNA liga-se, inibindo assim a síntese de DNA. Além disso, ocorre inibição parcial da RNA polimerase II e conseqüente redução na síntese de proteína. Embora o mecanismo de ação de 2-fluoro-ara-ATP não esteja completamente esclarecido, assume-se que efeitos na síntese de DNA, RNA e proteína contribuem para a inibição do crescimento celular, sendo a inibição da síntese de DNA o fator dominante.

- Farmacocinética  

Farmacocinética de fludarabina (2F-ara-A) no plasma e urina: A farmacocinética de fludarabina tem sido estudada após administração intravenosa de fosfato de fludarabina (2F-ara-AMP) em injeção rápida em bolo, em infusão de curta duração e infusão contínua. O 2F-ara-AMP é um pró-fármaco de fludarabina, solúvel em água, que é desfosforilado, rápida e completamente, ao nucleosídeo 2F-ara-A. Após infusão de 25mg de 2F-ara-AMP por m²em pacientes com LLC, durante 30 minutos, o 2F-ara-A alcançou concentrações plasmáticas máximas de 3,5± 1,2 nmol/ml, imediatamente após o término da infusão. A seguir, os níveis plasmáticos diminuíram seguindo uma cinética de disposição trifásica com a meia-vida inicial de cerca de 5 mm, a intermediária de 1-21, e a terminal de l0 a 30h, aproximadamente. As meias-vidas terminais mostraram a tendência de ser maiores com o uso de métodos analíticos mais sensíveis que permitem determinar concentrações plasmáticas até 72 h. A depuração plasmática total (CL) e o volume de distribuição (V_D ) mostraram variações consideráveis entre pacientes e estudos, com valores de Cl entre 70 e 160 ml/min/m² e volumes de distribuição entre 62 l/ m²  (VD g ) e 150 l/m²(V_Dss ), aproximadamente. Os níveis plasmáticos de 2F-ara-A e as áreas sob a curva de tempo versus nível plasmático aumentaram linearmente com a dose; as meias-vidas, a depuração plasmática aos volumes de distribuição foram independentes da dose, o que indica um comportamento linear. A eliminação de 2F-ara-A ocorre predominantemente por excreção  renal. Aproximadamente 60% da injeção em bolo foram excretados naurina nas 24 h após a administração Estudos de balanço de massa em animais de laboratório com³ H-2F-ara-AMP, mostraram recuperação completa das substâncias marcadas radiativamente na urina. Outro metabólito, 2F-ara-hipoxantina, que representa o metabólito principal no cão, não foi detectado em seres humanos. Pacientes com restrição da função renal mostraram uma redução da depuração corporal total, o que indica uma necessidade de redução da dose em tais casos. Farmacocinética celular de fosfato de fluderabina. O 2F-ara-A é transportado ativamente para dentro das células leucêmicas, onde é fosforilado novamente, formando o monofosfato, e subseqüentemente, o di e o trifosfato. O trifosfato, 2F-ara-ATP, é o principal metabólito intracelular da fludarabina ao único conhecido com atividade citotóxica. Os níveis máximos de 2F-ara-ATP em linfócitos leucêmicos de pacientes com LLC foram observados em um tempo médio de 4 horas e exibiram variação considerável, com média da concentração máxima de aproximadamente 20 m M. Os níveis de 2F-ara-ATP em células leucêmicas foram sempre consideravelmente maiores que os níveis máximos de 2F-ara-A no plasma, indicando acúmulo nos sítios-alvo. A eliminação de 2F-ara-ATP das células-alvo com LLC apresentou igualmente uma dispersão considerável, com meia-vida de aproximadamente 23 horas.

Indicações - FLUDARA

FLUDARA^® (fosfato de fludarabina) é indicado para o tratamento de pacientes com leucemia linfocitica crônica das células B (LLC) que não tenham respondido, ou cuja doença tenha progredido, durante ou após pelo menos um tratamento padrão contendo um agente alquilante.

Contra-indicações - FLUDARA

FLUDARA® (fosfato de fludarabina) é contra-indicado a pacientes que apresentem hipersensibilidade ao fosfato de fludarabina ou aos seus demais componentes, e pacientes com distúrbio renal com depuração de creatininamenor que 30ml/min. FLUDARA® (fosfato de fludarabina) é contra-indicado durante os períodos de gestação alactação.

Precauções - FLUDARA

Quando utilizado em altas doses, nos estudos de seleção de dose em pacientes com leucemia aguda, FLUDARA® (fosfato de fludarabina) foram associado a efeitos neurológicos graves, incluindo cegueira, coma e morte. Esta toxicidade grave para o sistema nervoso central ocorreu em 36% dos pacientes tratados com doses aproximadamente 4 vezes maiores (96mg/m² /dia por 5-7 dias) que a dose recomendada para tratamento de LLC. Toxicidade grave similar para o sistema nervoso central tem sido relatada raramente (menor que o, 2%) em pacientes tratados com doses na faixa recomendada para LLC. Os pacientes devem ser observados rigorosamente quanto a sinais de reações adversas relacionadas ao sistema nervoso. O efeito de administração crônica de FLUDARA® (fosfato de fludarabina) no sistema nervoso central é desconhecido. Entretanto, pacientes têm recebido a dose recomendada por até 15 ciclos de terapia. Supressão grave de medula óssea, especialmente anemia, trombocitopenia e neutropenia, têm sido relatadas em pacientes tratados com FLUDARA® (fosfato de fludarabina). Em um estudo de Fase l em pacientes com tumor sólido, o tempo médio para contagem mais baixa foi de 13 dias (3-25 dias) para granulócitos e l6  dias (2-32 dias) para plaquetas. A maioria dos pacientes apresentava comprometimento dos valores básicos hematológicos como resultado da doença, ou como resultado de terapia mielossupressora prévia. Pode haver mielossupressão cumulativa. Embora a mielossupressão induzida  por quimioterapia seja geralmente reversivel, a administração de fosfato de fludarabina requer cuidadoso controle hematológico. FLUDARA® (fosfato de fludarabina) é um potente agente antineoplásico com efeitos secundários tóxicos potencialmente significativos. Pacientes recebendo terapia devem ser observados rigorosamente quanto a sinais de toxicidade hematológica e não-hematológica. Recomenda-se avaliação periódica de contagem sanguínea periférica para detectar o desenvolvimento de anemia, neutropenia etrombocitopenia. A reação-enxerto contra hospedeiro associada à transfusão tem sido raramente observada após transfusão de sangue não irradiado em pacientes tratados com FLUDARA (fosfato de fludarabina). Portanto, em pacientes que necessitem de transfusão, e estejam sendo ou tenham sido tratados com FLUDARA(fosfato de fludarabina), deve-se levar em consideração o uso de produtos sangüíneos irradiados. Síndrometumoral lítica associada ao tratamento com FLUDARA (fosfato de fludarabina) tem sido relatada em pacientes com LLC com massa tumoral extensa. Uma vez que FLUDARA (fosfato de fludarabina) pode induzir uma resposta já na primeira semana de tratamento, devem ser tomadas precauções naqueles pacientes com risco de desenvolvimento desta complicação. Após um ou mais ciclos de tratamento com FLUDARA (fosfato de fludarabina), e independentemente da existência ou não de antecedentes de anemia hemolítica auto-imune ou do resultado de teste de Coombs, tem sido descrito o aparecimento de casos de anemia hemolítica auto-imune que têm colocado a vida do paciente em risco, com ocorrência fatal em certos casos. A maioria destes pacientes expostos novamente ao tratamento com FLUDARA (fosfato de fludarabina) voltaram a apresentar o quadro hemolítico. Portanto, os paciente sem tratamento com FLUDARA (fosfato de fludarabina) devem ser mantidos sob cuidadosa vigilância com relação a possível aparecimento de hemólise. A depuração corporal total de 2-fluoro-ara-A mostra uma correlação com a depuração de creatinina, indicando a importância da via de excreçãorenal para a eliminação do composto. Até agora não existem dados clínicos disponíveis de pacientes com comprometimento de função renal (depuração de creatinina abaixo de 70 ml/min). Portanto, se existe suspeita clínica de distúrbio renal, ou em pacientes com idade acima de 70 anos, a depuração de creatinina deve ser monitorada. Se a depuração de creatinina está entre 30 e 70 ml/min, a dose deve ser reduzida em até 50% e controle hematológico rigoroso deve ser usado para avaliar toxicidade. Tratamento com FLUDARA (fosfato de fludarabina) é contra-indicado se a depuração de creatinina for menor que 30 ml/min. Uma vez que existem dados limitados para uso de FLUDARA (fosfato de fludarabina, em pacientes idosos (> 75 anos), deve-se administrar o produto com cautela nestes pacientes. Mulheres em idade fértil ou homens devem adotar medidas contraceptivas rigorosas e eficazes, durante e pelo menos por 6 meses após o término do tratamento. Durante e após tratamento com FLUDARA (fosfato de fludarabina), deve-se evitar o emprego de vacina com organismos vivos. Gestação e lactação: Não existe qualquer experiência com o uso de FLUDARA (fosfato de fludarabina) durante a gestação. Estudos de embriotoxicidade em animais demostraram um potencial embriotóxico e (ou)teratogênico apresentando risco relevante para humanos na dose terapêutica preconizada. FLUDARA (fosfato de fludarabina) não deve ser utilizado durante a gestação. Mulheres em idade fértil devem ser orientadas a evitar gestação e informar imediatamente ao seu médico caso ocorra. Não se sabe se esta droga é excretada no leite humano. Assim, o aleitamento deve ser interrompido durante a terapia com FLUDARA (fosfato de fludarabina).

Interações medicamentosas - FLUDARA

Em uma investigação clínica usando FLUDAR A (fosfato da fludarabina) em combinação com pentostatina (desoxicoformicina) para o tratamentode leucemia linfocítica crônica refratária (LLC), houve uma incidênciainaceitavelmente alta de toxicidade pulmonar fatal. Portanto, o uso de FLUDARA (fosfato de fludarabina) em combinação com pantostatina não é recomendável. Dipiridamol e outros inibidores de captação de adenosina podem reduzir a eficácia terapêutica de FLUDARA (fosfato de fludarabina).

Reações adversas - FLUDARA

As reações adversas mais comuns incluem mielossupressão (neutropenia, trombocitopenia a anemia), febre,calafrios a infecção. Outros eventos freqüentemente relatados incluem mal-estar, fadiga, anorexia, náuseas,vômito e astenia. Infecções oportunistas graves têm ocorrido em pacientes com leucemia linfocítica tratados comFLUDARA (fosfato de fludarabina). Casos fatais têm sido relatados como uma conseqüência de reações adversas graves. As reações adversas mais freqüentemente relatadas e aquelas que estão mais claramente relacionadas à droga vêm específicadas a seguir de acordo com os diversos sistemas. Sistema hematopoiético. Eventos hematológicos (neutropenia, trobocitopenia e anamia) têm sido descritos na maioria dos pacientes com LLC tratados com FLUDARA (fosfato de fludarabina). Mielossupressão pode ser grave acumulativa. Anemia hemolíticaclinicamente significativa raramente tem sido relatada em pacientes recebendo FLUDARA (fosfato da fludarabina). Sistema metabólico: Síndrome tumoral lítica tem sido relatada em pacientes com LLC tratados comFLUDARA (fosfato de fludarabina). Esta complicação pode incluir hiperuricemia, hiperfosfatemia, hipocalcamia,acidose metabólica, hipercalemia, hematúria, cristalúria de urato e insuficiência renal aguda. O início destasíndrome pode ser prenunciado por dor nos flancos e hematúria. Alterações de enzimas hepáticas e pancreáticas são possiveis. Sistema nervoso: Em casos raros, ocorreram astenia, agitaçâo,confusão e distúrbios visuais em pacientes tratados com FLUDARA (fosfato de fludarabina). Neuropatia periférica e coma têm sido observados. Sistema pulmonar: Pneumonia tem ocorrido em associação a tratamento com FLUDARA (fosfato de fludarabina). Reações de hipersensibilidade pulmonar a FLUDARA (fosfato de fludarabina) caracterizadas por dispnéia, tossee infiltrado pulmonar interstidal têm sido observadas. Sistema gastrintestinal: Distúrbios gastrintestinais tais comonáusea e vômito, anorexia, diarréia, estomatite e sangramento gastrintestinal têm sido relatados em paciantes tratados com FLUDARA (fosfato de fludarabina). Sistema cardiovascular: Edema tem sido freqüentemente relatado. Sistema geniturinário. Casos raros de cistite hemorrágica têm sido relatados em pacientes tratados com FLUDARA (fosfato de fludarabina). Pele: Erupções cutâneas têm sido relatadas em paciantes tratados comFLUDARA (fosfato de fludarabina). Em casos extramamente raros pode desenvolver-se necrólise epidérmica tóxica (doença de Lyell).

Posologia - FLUDARA

FLUDARA (fosfato de fludarabina) deve ser administrado em ambiente hospitalar, sob a supervisão de médico habilitado e experiente no uso de terapia antineoplásica. FLUDARA (fosfato de fludarabina) deve ser administrado exclusivamente por via intravenosa. Embora não tenha sido relatado nenhum caso no qual a administração paravascular de FLUDARA (fosfato de fludarabina) tenha ocasionado reações adversas locais graves, deve-se evitar a administração paravascular não-intencional deste produto. Adultos: A dose recomendada é de 25 mg/m²  de área corporal administrados diariamente, por 5 dias consecutivos, a cada 28 dias, por via intravenosa. O produto deve ser reconstituído pela adição de 2 ml de água para injeção. Cada 1 ml da solução resultante contém 25 mg de fosfato da fludarabina. A dose necessária (calculada baseando-se na área corporal do paciente) deve ser retirada com auxílio de uma seringa. Para injeção intravenosa em bolo, esta dose deve ser posteriormente diluída em 10 ml de solução de cloreto de sódio 0,9%. Alternativamente, a dose necessária retirada com auxílio de uma saringa pode ser diluída em 100 ml de solução de cloreto de sódio 0,9% e infundida por aproximadamente 30 minutos. A duração ótima do tratamento ainda não está claramente estabelecida. Recomenda-se a administração de FLUDARA (fosfato de fludarabina) até obtenção da resposta máxima (geralmente 6 ciclos) e, a seguir, a interrupção do uso do produto. Crianças: A segurança e a eficácia deFLUDARA (fosfato de fludarabina) em crianças ainda não foram estabelecidas.

Orientações gerais de uso e manuseio - FLUDARA

FLUDARA (fosfato de fludarabina) deve ser preparado para uso parenteral por adição, em condições assépticas, de água estéril para injeção. Quando reconstituído com 2 ml de água estéril para injeção, o liofilizado deve dissolver-se completamente, no máximo, em 15 segundos. Cada 1 ml da solução resultante contém 25 mg de fosfato de fludarabina, 25 mg de manitol e hidróxido de sódio para ajuste do pH a 7,7. A faixa de pH para o produto final é 7,2 - 8,2. Em estudos clínicos, o produto tem  sido  diluído em l00 ou 125 m1 de solução de cloreto  de sódio 0,9%. Após reconstituíção, FLUDARA (fosfato de fludarabina) deve ser utilizado no prazo máximo de 8 horas. Neste período deve ser mantido em temperatura abaixo de 30ºC. Deve-se assegurar a esterilidade da solução reconstituída. FLUDARA (fosfato de fludarabina) não contém qualquer preservativo antimicrobiano.FLUDARA (fosfato de fludarabina) não deve ser manuseado por gestantes (enfermagem, etc.). Devem ser adotados os procedimentose medidas pertinentes para adequado manuseio e eliminação, observando-se as diretrizes empregadas para medicamentos citotóxicos. Qualquer porção derramada ou não-utilizada pode ser eliminada por incineração. Deve-se ter cautela no manuseio e preparação da solução de FLUDARA (fosfato de fludarabina). O uso de luvas de látex e óculos de segurança é recomendado para se evitar exposição em caso de quebra do frasco ou outra condição acidental. Se a solução entrar em contato com a pele ou mucosas, a área deve ser lavada cuidadosamente com água e sabão. No caso de contato com os olhos, enxaguá-los cuidadosamente com bastante água. Exposição por inalação deve ser evitada.

Superdosagem - FLUDARA

Altas doses de FLUDARA (fosfato de fludarabina) têm sido associadas à toxicidade irreversível do sistema nervoso central caracterizada por cegueira, coma e morte tardias. Altas doses também são associadas atrombocitopenia e neutropenia graves como consequência de supressão da medula óssea. Não se conhece qualquer antídoto específico para superdosagem de FLUDARA (fosfato de fludarabina). O tratamento consiste em interrupção da droga e terapia de suporte.

Apresentação - Cartucho com 5 frascos-ampola .